Une étude sur le cabozantinib et le nivolumab avec radiothérapie pour les personnes atteintes d'un carcinome rénal qui s'est propagé au cerveau

Critère d'intégration:

1. CCR à cellules claires ou à cellules non claires avancés ou métastatiques non résécables ; toutes les histologies acceptables sauf pour les RCC chromophobes

2. Des métastases cérébrales sont présentes, répondant aux critères suivants :

   1. Au moins 1 métastase cérébrale mesurant ≥ 0,5 cm dans n'importe quelle dimension (maladie mesurable RANO-BM intracrânienne requise)
   2. La SRS est indiquée par le radio-oncologue traitant
   3. Aucune intervention chirurgicale pour les métastases cérébrales n’est prévue
3. Capable de subir des évaluations cérébrales IRM pour la planification des radiations.
4. Disponibilité d'un échantillon représentatif de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine ou d'un échantillon de tissu frais congelé permettant le diagnostic définitif du CCR, accompagné d'un rapport de pathologie associé. Les échantillons peuvent être collectés par résection chirurgicale ou biopsie de la tumeur primitive ou biopsie ou résection d'une lésion métastatique.
5. Âge ≥18 ans
6. KPS ≥ 80

7. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude :

   1. ANC ≥ 1 500 cellules/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
   2. Nombre de leucocytes ≥ 2 500/μL
   3. Nombre de lymphocytes ≥ 500/μL
   4. Numération plaquettaire ≥100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
   5. Hémoglobine ≥9,0 g/dL o Les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère.

8. AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN, avec les exceptions suivantes :

   1. Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 x LSN
   2. Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN
9. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
10. Patients atteints de la maladie de Gilbert connue et dont le taux de bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peut être inscrit.

11. INR et aPTT ≤ 1,5 x LSN

    un. Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.

12. Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min par mesure standard institutionnelle
13. Pour les femmes non ménopausées (12 mois d'aménorrhée) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) : accord sur l'utilisation de deux méthodes de contraception adéquates, dont au moins une méthode avec un taux d'échec ≥ 1% par an
14. Si des toxicités de grade ≥ 1 sont survenues par rapport à un traitement antérieur, les patients doivent avoir récupéré au niveau initial ou au grade ≤ 1, sauf si les événements indésirables sont cliniquement insignifiants ou stables sous traitement médicamenteux si nécessaire.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib pour le CCR

2. Réception de tout inhibiteur de petite molécule kinase (y compris expérimental) ou d'un traitement ciblé par le VEGF dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude

   o Une période de sevrage de 2 semaines a été sélectionnée afin de faciliter le recrutement et le traitement rapides des patients compte tenu de la population cible présentant des métastases cérébrales actives.

3. Patients nécessitant une radiothérapie du cerveau entier (WBRT).
4. Toute radiothérapie cérébrale antérieure dans les 28 jours précédant l'inscription
5. Guérison incomplète d'une radiothérapie antérieure, telle que déterminée par le radio-oncologue traitant ou l'investigateur traitant

6. Diagnostic d'une maladie auto-immune pouvant s'aggraver lors d'un blocage du point de contrôle immunitaire, avec les exceptions suivantes :

   o Le diabète de type I, le vitiligo, le psoriasis, l'hypo- ou l'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.

7. Toute maladie auto-immune active ou suspectée nécessitant des stéroïdes systémiques > 10 mg par jour de prednisone (ou équivalent) ou un autre immunosuppresseur, à l'exception de :

   • ceux qui ne devraient pas se reproduire
   • Remplacement physiologique chronique de ≤ 10 mg de prednisone (ou équivalent) pour le traitement de l'insuffisance surrénalienne
   • Stéroïdes requis pour les réactions prémédicamenteuses
   • L'utilisation locale de stéroïdes est autorisée (par ex. injection intranasale, topique, inhalée ou locale de stéroïdes, c'est-à-dire intra-articulaire)
8. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
9. Hypercalcémie incontrôlée (≥ 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca ≥ 12 mg/dL ou calcémie corrigée ≥ LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou denosumab
10. Participation à une étude expérimentale sur un médicament dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude
11. Femmes enceintes et allaitantes
12. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion

13. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), un infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, des arythmies instables, un angor instable ou une FE < 50 %

    o Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue ou d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.

14. Hypertension non contrôlée (> 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique) malgré un traitement antihypertenseur optimal
15. QTcF > 500 msec dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

16. Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

    o Les patients doivent avoir terminé la cicatrisation des plaies suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude.

17. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1
18. Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1

19. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)

    o Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significatives > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge ou autre antécédent de saignement important dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

20. Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale systématique, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
21. Preuve d'air libre abdominal non expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
22. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
23. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques, des inhibiteurs directs de la thrombine, du bétrixaban, un inhibiteur du facteur Xa, ou des inhibiteurs plaquettaires. D'autres anticoagulants sont autorisés.

24. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

    o La guérison complète de l'abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

25. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue d'une maladie endotrachéale ou endobronchique
26. Lésions envahissant ou entourant les principaux vaisseaux sanguins
27. Hypothyroïdie non compensée ou symptomatique
28. Antécédents de greffe d’organe solide ou de cellules souches allogéniques

29. Infection active cliniquement significative, notamment VIH, hépatite B, hépatite C, infection aiguë au COVID-19 ou autre

    • Pour les patients infectés par le VIH, les caractéristiques cliniquement significatives/d'exclusion comprennent : une charge virale détectable, un nombre de lymphocytes T CD4+ < 300 cellules/microL ou des antécédents d'infection opportuniste.
    • Pour les patients infectés par le VHB, les caractéristiques cliniquement significatives/d'exclusion comprennent : la positivité de l'antigène de surface du VHB, l'ADN du VHB détectable par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients ayant déjà été infectés par le VHB (Ac de base du VHB positif, ADN du VHB indétectable par PCR, antigène de surface du VHB négatif) sont éligibles pour l'étude s'ils sont déjà stables sous entécavir ou ténofovir.
30. Incapacité à avaler des comprimés
31. Allergie ou hypersensibilité préalablement identifiée aux composants du traitement
32. Tumeur maligne nécessitant un traitement anticancéreux dirigé au cours des 3 dernières années. Les exceptions incluent les cancers considérés comme guéris par une thérapie locale (par ex. Carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde, carcinome canalaire in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus) ou d'autres cancers qui ont un faible potentiel malin et ne nécessitent pas de traitement systémique (par ex. Adénocarcinome de la prostate de grade Gleason <6)
33. Patients chez lesquels le traitement par nivolumab n'est pas réalisable autrement (par exemple, pour des raisons financières)