Badanie kabozantynibu i niwolumabu w skojarzeniu z radioterapią u osób z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

1. Nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy jasnokomórkowy lub niejasnokomórkowy RCC; dopuszczalne są wszystkie histologie z wyjątkiem chromofobowego RCC

2. Występują przerzuty do mózgu spełniające następujące kryteria:

   1. Co najmniej 1 przerzut do mózgu o średnicy ≥0,5 cm w dowolnym wymiarze (wymagana choroba wewnątrzczaszkowa mierzalna RANO-BM)
   2. SRS jest wskazany przez każdego radiologa-onkologa
   3. Nie planuje się interwencji chirurgicznej w przypadku przerzutów do mózgu
3. Możliwość poddania się ocenie MRI mózgu w celu planowania radioterapii.
4. Dostępność reprezentatywnej próbki nowotworu utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie lub próbki świeżo zamrożonej tkanki, umożliwiającej ostateczne rozpoznanie RCC, wraz z powiązanym raportem patologicznym. Próbki można pobrać poprzez resekcję chirurgiczną lub biopsję guza pierwotnego lub biopsję lub resekcję zmiany przerzutowej.
5. Wiek ≥18 lat
6. KPS ≥ 80

7. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku:

   1. ANC ≥ 1500 komórek/µl (bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/µl
   3. Liczba limfocytów ≥ 500/μL
   4. Liczba płytek krwi ≥100 000/μL (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
   5. Hemoglobina ≥9,0 g/dl o Aby spełnić to kryterium, pacjenci mogą otrzymać transfuzję lub leczenie erytropoetyczne.

8. AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN, z następującymi wyjątkami:

   1. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub ALT ≤ 5 x GGN
   2. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna ≤ 5 x GGN
9. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
10. Do badania można włączyć pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 x GGN.

11. INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN

    A. Dotyczy to wyłącznie pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stałą dawkę.

12. Kreatynina ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według standardowego pomiaru instytucjonalnego
13. W przypadku kobiet, które nie są po menopauzie (12 miesięcy braku miesiączki) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody o wskaźniku niepowodzeń ≥ 1% rocznie
14. Jeżeli w związku z wcześniejszym leczeniem wystąpiły jakiekolwiek działania toksyczne stopnia ≥1, stan pacjentów musiał powrócić do stanu wyjściowego lub do stopnia ≤ 1, chyba że działania niepożądane są nieistotne klinicznie lub w razie potrzeby stabilne po zastosowaniu leczenia wspomagającego.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem z powodu RCC

2. Otrzymanie dowolnego inhibitora kinazy drobnocząsteczkowej (w tym eksperymentalnej) lub terapii ukierunkowanej na VEGF w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku

   o Wybrano 2-tygodniowy okres wymywania, aby ułatwić szybkie włączenie i leczenie pacjentów, biorąc pod uwagę populację docelową z aktywnymi przerzutami do mózgu.

3. Pacjenci wymagający radioterapii całego mózgu (WBRT).
4. Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia mózgu w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
5. Niecałkowite wygojenie po wcześniejszej radioterapii, jak stwierdził prowadzący radioonkolog lub badacz prowadzący

6. Rozpoznanie choroby autoimmunologicznej, która może się pogorszyć podczas blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego, z następującymi wyjątkami:

   o Do badania kwalifikują się cukrzyca typu I, bielactwo nabyte, łuszczyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy niewymagające leczenia immunosupresyjnego.

7. Jakakolwiek aktywna lub podejrzona choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego stosowania steroidów w dawce > 10 mg prednizonu na dobę (lub jego odpowiednika) lub innej immunosupresji, z wyjątkiem:

   • takie, których ponownego wystąpienia nie przewiduje się
   • Przewlekła fizjologiczna substytucja ≤10 mg prednizonu (lub jego odpowiednika) w leczeniu niewydolności nadnerczy
   • Steroidy wymagane w przypadku reakcji przedmedykacyjnych
   • Dozwolone jest miejscowe stosowanie sterydów (np. donosowe, miejscowe, wziewne lub miejscowe zastrzyki steroidowe, tj. dostawowe)
8. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzania zabiegów drenażu
9. Niekontrolowana hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego ≥ 1,5 mmol/l lub Ca ≥ 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≥ GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego stosowania terapii bisfosfonianami lub denosumabem
10. Udział w eksperymentalnym badaniu leku w ciągu 28 dni od dnia włączenia do badania
11. Kobiety w ciąży i karmiące piersią
12. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne

13. Istotna choroba układu krążenia, taka jak choroba serca New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu, niestabilna dławica piersiowa lub EF < 50%

    o Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową i zastoinową niewydolnością serca niespełniający powyższych kryteriów muszą otrzymywać stały schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.

14. Niekontrolowane nadciśnienie (>140 mm Hg skurczowe lub >90 mm Hg rozkurczowe) pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego
15. QTcF > 500 ms w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

16. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed Cyklem 1, Dzień 1 lub przewidywana konieczność przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

    o Przed pierwszą dawką badanego leku pacjenci musieli całkowicie zagoić się rany po większym lub mniejszym zabiegu chirurgicznym

17. Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
18. Istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1

19. Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)

    o Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie zawierające > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

20. Kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez zgłębnik
21. Oznaki obecności wolnego powietrza w jamie brzusznej, których nie można wytłumaczyć paracentezą ani niedawnym zabiegiem chirurgicznym
22. Poważna, niegojąca się lub rozwarstwiająca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
23. Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lekami z grupy kumaryny, bezpośrednimi inhibitorami trombiny, inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi. Dozwolone są inne antykoagulanty.

24. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.

    o Całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej należy potwierdzić przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

25. Kawitacyjne zmiany w płucach lub znany objaw choroby tchawicy lub oskrzeli
26. Zmiany atakujące lub otaczające główne naczynia krwionośne
27. Niewyrównana lub objawowa niedoczynność tarczycy
28. Historia przeszczepu narządu litego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych

29. Klinicznie istotne aktywne zakażenie, w tym HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, ostra infekcja COVID-19 lub inna

    • W przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV klinicznie istotne/wykluczające cechy obejmują: wykrywalne miano wirusa, liczbę limfocytów T CD4+ <300 komórek/mikrol lub historię infekcji oportunistycznych
    • W przypadku pacjentów zakażonych HBV do klinicznie istotnych/wykluczających cech należą: dodatni wynik na antygenach powierzchniowych wirusa HBV, wykrywalny DNA wirusa HBV za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym zakażeniem HBV (dodatni przeciwciała HBV core, DNA HBV niewykrywalne metodą PCR, ujemny antygen powierzchniowy HBV) kwalifikują się do badania, jeśli ich stan jest już stabilny podczas leczenia entekawirem lub tenofowirem
30. Niemożność połknięcia tabletek
31. Stwierdzona wcześniej alergia lub nadwrażliwość na składniki zabiegu
32. Nowotwór złośliwy wymagający terapii przeciwnowotworowej w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątkiem są nowotwory, które uważa się za wyleczone poprzez terapię miejscową (np. Rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak przewodowy in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy) lub inne nowotwory o niskim potencjale złośliwości i niewymagające leczenia systemowego (np. gruczolakorak prostaty stopnia <6 w skali Gleasona)
33. Pacjenci, u których leczenie niwolumabem nie jest możliwe w inny sposób (na przykład ze względów finansowych)