Studie Cabozantinibu a nivolumabu s radiační terapií pro lidi s renálním karcinomem, který se rozšířil do mozku

Kritéria pro zařazení:

1. Neresekabilní pokročilý nebo metastatický čistý buněčný nebo neprůhledný buněčný RCC; všechny histologie přijatelné kromě chromofobního RCC

2. Jsou přítomny metastázy v mozku splňující následující kritéria:

   1. Alespoň 1 mozková metastáza měřící ≥0,5 cm v jakémkoliv rozměru (vyžaduje intrakraniální měřitelné onemocnění RANO-BM)
   2. SRS je indikován u ošetřujícího radiačního onkologa
   3. Chirurgická intervence pro mozkové metastázy se neplánuje
3. Schopný podstoupit vyšetření mozku MRI pro radiační plánování.
4. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru fixovaného ve formalínu, zalitého v parafínu nebo čerstvého zmrazeného vzorku tkáně, který umožňuje definitivní diagnózu RCC, spolu s přidruženou patologickou zprávou. Vzorky lze odebrat chirurgickou resekcí nebo biopsií primárního nádoru nebo biopsií či resekcí metastatické léze.
5. Věk ≥18 let
6. KPS ≥ 80

7. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:

   1. ANC ≥ 1500 buněk/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
   2. Počet bílých krvinek ≥ 2500/μl
   3. Počet lymfocytů ≥ 500/μL
   4. Počet krevních destiček ≥100 000/μl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
   5. Hemoglobin ≥9,0 g/dl o Pacienti mohou dostat transfuzi nebo erytropoetickou léčbu, aby splnili toto kritérium.

8. AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN, s následujícími výjimkami:

   1. Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 x ULN
   2. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN
9. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.

11. INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN

    A. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.

12. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle standardního měření v ústavu
13. Ženy, které nejsou postmenopauzální (12 měsíců amenorea) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s používáním dvou adekvátních metod antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání ≥ 1 % ročně
14. Pokud se v souvislosti s předchozí léčbou vyskytla jakákoli toxicita stupně ≥ 1, pacienti se musí zotavit na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné nebo stabilní na podpůrné medikaci, pokud je to nutné.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba RCC cabozantinibem

2. Příjem jakéhokoli inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně výzkumného) nebo terapie cílené na VEGF během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby

   o Bylo zvoleno 2týdenní vymývací období, aby se usnadnilo rychlé zařazení a léčba pacientů s cílovou populací s aktivními mozkovými metastázami.

3. Pacienti vyžadující radioterapii celého mozku (WBRT).
4. Jakákoli předchozí radioterapie mozku během 28 dnů před zařazením
5. Neúplné vyléčení z předchozí radioterapie, jak určil ošetřující radiační onkolog nebo ošetřující zkoušející

6. Diagnóza autoimunitního stavu, který se může zhoršit během blokády imunitního kontrolního bodu, s následujícími výjimkami:

   o Diabetes typu I, vitiligo, psoriáza, hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nevyžadující imunosupresivní léčbu jsou způsobilé.

7. Jakékoli aktivní nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující systémové steroidy > 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně nebo jinou imunosupresi, kromě:

   • u kterých se neočekává, že se budou opakovat
   • Chronická fyziologická náhrada ≤10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) pro léčbu nedostatečnosti nadledvin
   • Steroidy potřebné pro premedikační reakce
   • Místní použití steroidů je povoleno (např. intranazální, lokální, inhalační nebo lokální injekce steroidů, tj. intraartikulární)
8. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy
9. Nekontrolovaná hyperkalcémie (≥ 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca ≥ 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník ≥ ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem
10. Účast v experimentální studii léků do 28 dnů od zařazení do studie
11. Těhotné a kojící ženy
12. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze

13. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo EF < 50 %

    o Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním, které nesplňují výše uvedená kritéria, musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.

14. Nekontrolovaná hypertenze (>140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický) navzdory optimální antihypertenzní léčbě
15. QTcF > 500 ms během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

16. Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

    o Pacienti musí mít dokončené zhojení ran po větší nebo menší operaci před první dávkou studijní léčby

17. Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1
18. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1

19. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)

    o Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza >0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.

20. Klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu
21. Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
22. Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
23. Současná antikoagulace s kumarinovými látkami, přímými inhibitory trombinu, inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček. Jiné antikoagulancia jsou povoleny.

24. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

    o Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby

25. Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
26. Léze napadající nebo obalující hlavní krevní cévy
27. Nekompenzovaná nebo symptomatická hypotyreóza
28. Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk

29. Klinicky významná aktivní infekce včetně HIV, hepatitidy B, hepatitidy C, akutní infekce COVID-19 nebo jiných

    • U pacientů s infekcí HIV mezi klinicky významné/vylučující znaky patří: detekovatelná virová nálož, počet CD4+ T buněk <300 buněk/mikroL nebo oportunní infekce v anamnéze
    • U pacientů s infekcí HBV mezi klinicky významné/vylučující znaky patří: pozitivita povrchového antigenu HBV, detekovatelná HBV DNA polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Pacienti s předchozí infekcí HBV (pozitivní HBV jádrová Ab, HBV DNA nedetekovatelná pomocí PCR, negativní povrchový antigen HBV) jsou způsobilí pro studii, pokud jsou již stabilní na entekaviru nebo tenofoviru
30. Neschopnost polykat tablety
31. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky léčby
32. Malignita, která vyžaduje protirakovinnou cílenou léčbu během posledních 3 let. Výjimkou jsou ty rakoviny, které jsou považovány za vyléčené lokální terapií (např. Bazaliom, spinocelulární karcinom, duktální karcinom in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku) nebo jiné rakoviny, které mají nízký maligní potenciál a nevyžadují systémovou léčbu (např. adenokarcinom prostaty <6 Gleasonova stupně)
33. Pacienti, u kterých není léčba nivolumabem jinak proveditelná (například z finančních důvodů)