Исследование кабозантиниба и ниволумаба при лучевой терапии у людей с почечно-клеточным раком, распространившимся на мозг

Критерии включения:

1. Неоперабельный распространенный или метастатический светлоклеточный или несветлоклеточный ПКР; все гистологии приемлемы, за исключением хромофобного ПКР

2. Имеются метастазы в головной мозг, соответствующие следующим критериям:

   1. По крайней мере 1 метастаз в головной мозг размером ≥0,5 см в любом измерении (требуется внутричерепное заболевание, измеримое с помощью RANO-BM)
   2. СРС показана лечащему врачу-радиологу.
   3. Хирургическое вмешательство по поводу метастазов в головной мозг не планируется.
3. Возможность пройти МРТ головного мозга для планирования радиации.
4. Наличие репрезентативного образца опухоли, фиксированного формалином, залитого в парафин, или образца свежезамороженной ткани, что позволяет поставить окончательный диагноз ПКР, сопровождаемый соответствующим отчетом о патологии. Образцы могут быть собраны путем хирургической резекции или биопсии первичной опухоли или биопсии или резекции метастатического поражения.
5. Возраст ≥18 лет
6. КПС ≥ 80

7. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения:

   1. АНК ≥ 1500 клеток/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель до цикла 1, дня 1)
   2. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл
   3. Количество лимфоцитов ≥ 500/мкл
   4. Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливания крови в течение 2 недель до цикла 1, день 1)
   5. Гемоглобин ≥9,0 г/дл o При соответствии этому критерию пациентам могут проводиться переливания крови или лечение эритропоэтическими препаратами.

8. АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН, за следующими исключениями:

   1. Пациенты с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 x ВГН.
   2. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 x ВГН.
9. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x ВГН
10. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы в 3 раза.

11. МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН

    а. Это касается только пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.

12. Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по стандартным измерениям учреждения
13. Для женщин, не находящихся в постменопаузе (12 месяцев аменореи) или хирургически бесплодных (отсутствие яичников и/или матки): согласие на использование двух адекватных методов контрацепции, включая по крайней мере один метод с частотой неудач ≥ 1% в год.
14. Если какая-либо токсичность степени ≥1 возникла в связи с предыдущим лечением, пациенты должны восстановиться до исходного уровня или ≤ степени 1, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначительными или стабильными при поддерживающем лечении, если это необходимо.

Критерий исключения:

1. Предыдущее лечение кабозантинибом по поводу ПКР

2. Прием любого низкомолекулярного ингибитора киназы (включая исследуемый) или таргетной терапии VEGF в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.

   o 2-недельный период отмывки был выбран для того, чтобы облегчить быстрый набор и лечение пациентов, учитывая целевую популяцию с активными метастазами в головной мозг.

3. Пациенты, нуждающиеся в лучевой терапии всего мозга (WBRT).
4. Любая предшествующая лучевая терапия головного мозга в течение 28 дней до регистрации.
5. Неполное заживление после предшествующей лучевой терапии по мнению лечащего онколога-радиолога или лечащего исследователя

6. Диагностика аутоиммунного состояния, которое может ухудшиться во время блокады иммунных контрольных точек, за следующими исключениями:

   o К участию допускаются диабет I типа, витилиго, псориаз, гипо- или гипертиреоз, не требующие иммуносупрессивного лечения.

7. Любое активное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, требующее системных стероидов в дозе > 10 мг преднизона (или его эквивалента) в день или другой иммуносупрессии, за исключением:

   • те, которые, как ожидается, не повторятся
   • Хроническая физиологическая замена преднизолона в дозе <10 мг (или его эквивалента) для лечения надпочечниковой недостаточности.
   • Стероиды, необходимые для премедикаментозных реакций
   • Разрешается местное использование стероидов (например, интраназальная, местная, ингаляционная или местная инъекция стероидов, т.е. внутрисуставная)
8. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур.
9. Неконтролируемая гиперкальциемия (≥ 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca ≥ 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке ≥ ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом.
10. Участие в экспериментальном исследовании лекарственного средства в течение 28 дней с момента включения в исследование.
11. Беременные и кормящие женщины
12. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.

13. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение предыдущих 3 месяцев, нестабильные аритмии, нестабильная стенокардия или ФВ < 50%.

    o Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, должны находиться на стабильном режиме лечения, оптимизированном по мнению лечащего врача и, при необходимости, после консультации с кардиологом.

14. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст.), несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
15. QTcF > 500 мс в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата

16. Крупная хирургическая процедура в течение 14 дней до цикла 1, дня 1 или ожидание необходимости проведения серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.

    o Пациенты должны завершить заживление ран после крупной или незначительной хирургической операции перед первой дозой исследуемого препарата.

17. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1
18. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до цикла 1, день 1.

19. Признаки кровоточащего диатеза или значительной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)

    o Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье объемом >0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другие случаи значительного кровотечения в анамнезе в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

20. Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости или необходимость регулярной парентеральной гидратации, парентерального питания или зондового питания.
21. Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической процедурой.
22. Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
23. Сопутствующая антикоагулянтная терапия кумариновыми препаратами, прямыми ингибиторами тромбина, ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов. Разрешены другие антикоагулянты.

24. Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, непроходимость кишечника или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

    o Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед введением первой дозы исследуемого препарата.

25. Кавитирующие поражения легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания
26. Поражения, прорастающие или охватывающие крупные кровеносные сосуды
27. Некомпенсированный или симптоматический гипотиреоз
28. История трансплантации твердых органов или аллогенных стволовых клеток

29. Клинически значимая активная инфекция, включая ВИЧ, гепатит В, гепатит С, острую инфекцию COVID-19 или другую

    • Для пациентов с ВИЧ-инфекцией клинически значимые/исключающие признаки включают: определяемую вирусную нагрузку, количество CD4+ Т-клеток <300 клеток/мкл или наличие оппортунистической инфекции в анамнезе.
    • Для пациентов с инфекцией HBV клинически значимые/исключающие признаки включают: положительную реакцию на поверхностный антиген HBV, выявляемую ДНК HBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пациенты с предшествующей инфекцией ВГВ (положительный результат по основным антителам к ВГВ, ДНК ВГВ, не обнаруживаемая с помощью ПЦР, отрицательный поверхностный антиген ВГВ) имеют право на участие в исследовании, если их состояние уже стабильно на энтекавире или тенофовире.
30. Невозможность глотать таблетки.
31. Ранее выявленная аллергия или повышенная чувствительность к компонентам лечения.
32. Злокачественное заболевание, требующее направленной противораковой терапии в течение последних 3 лет. Исключением являются те виды рака, которые считаются излечиваемыми местной терапией (например, Базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, протоковая карцинома in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки) или другие виды рака, которые имеют низкий потенциал злокачественности и не требуют системной терапии (например, Аденокарцинома простаты <6 степени по Глисону)
33. Пациенты, у которых лечение ниволумабом невозможно по другим причинам (например, по финансовым причинам)