A kabozantinib és a nivolumab sugárterápiával végzett vizsgálata az agyba átterjedt vesesejtes karcinómában szenvedők számára

Bevételi kritériumok:

1. Nem reszekálható előrehaladott vagy metasztatikus tiszta sejtes vagy nem tiszta sejtes RCC; minden szövettan elfogadható, kivéve a kromofób RCC-t

2. Agyi metasztázisok jelennek meg, amelyek megfelelnek a következő kritériumoknak:

   1. Legalább 1 agyi metasztázis ≥0,5 cm-rel bármely dimenzióban (intrakraniális RANO-BM mérhető betegség szükséges)
   2. Az SRS kezelő onkológusonként javallt
   3. Az agyi metasztázisok sebészeti beavatkozását nem tervezik
3. Képes MRI-vel végzett agyi vizsgálatokat végezni a sugárzás tervezéséhez.
4. Reprezentatív formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorminta vagy frissen fagyasztott szövetminta, amely lehetővé teszi az RCC végleges diagnosztizálását, a kapcsolódó patológiai jelentés kíséretében. A mintákat az elsődleges daganat sebészeti reszekciójával vagy biopsziájával, vagy biopsziával vagy áttétes lézió reszekciójával lehet gyűjteni.
5. Életkor ≥18 év
6. KPS ≥ 80

7. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:

   1. ANC ≥ 1500 sejt/μL (granulocita kolónia stimuláló faktor támogatása nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)
   2. A fehérvérsejtek száma ≥ 2500/μL
   3. Limfocitaszám ≥ 500/μL
   4. Thrombocytaszám ≥100 000/μL (transzfúzió nélkül az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap)
   5. Hemoglobin ≥9,0 g/dl o A betegek transzfúzióban vagy eritropoetikus kezelésben részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.

8. AST, ALT és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN, a következő kivételekkel:

   1. Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT ≤ 5 x ULN
   2. Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: alkalikus foszfatáz ≤ 5 x ULN
9. Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa, besorolhatók.

11. INR és aPTT ≤ 1,5 x ULN

    a. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; a terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.

12. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc intézményi standard méréssel
13. Nem posztmenopauzás (12 hónapos amenorrhoea) vagy műtétileg steril (petefészkek és/vagy méh hiánya) nők esetében: beleegyezzenek két megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, beleértve legalább egy olyan módszert, amelynek sikertelenségi aránya ≥ 1% évente
14. Ha bármilyen ≥1-es fokozatú toxicitás fordult elő a korábbi kezeléssel kapcsolatban, a betegeknek helyre kell állniuk a kiindulási értékre vagy ≤ 1-es fokozatra, kivéve, ha a mellékhatások klinikailag jelentéktelenek, vagy ha szükséges, szupportív gyógyszeres kezelés mellett stabilak.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kabozantinib kezelés RCC esetén

2. Bármilyen kis molekulájú kináz-inhibitor (beleértve a vizsgálati) vagy VEGF-célzott terápia átvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül

   o 2 hetes kiürülési periódust választottunk annak érdekében, hogy elősegítsük az aktív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek gyors felvételét és kezelését.

3. Teljes agy sugárterápiát (WBRT) szoruló betegek.
4. Bármilyen korábbi agyi sugárterápia a felvételt megelőző 28 napon belül
5. Hiányos gyógyulás a korábbi sugárkezelésből a kezelő sugáronkológus vagy a kezelő vizsgáló által megállapítottak szerint

6. Autoimmun állapot diagnózisa, amely az immunellenőrzési pont blokád során súlyosbodhat, az alábbi kivételekkel:

   o I-es típusú cukorbetegség, vitiligo, pikkelysömör, immunszuppresszív kezelést nem igénylő pajzsmirigy- vagy hyperthyreosis betegség jöhet szóba.

7. Bármilyen aktív vagy feltételezett autoimmun betegség, amely szisztémás szteroidok > 10 mg napi prednizont (vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppressziót igényel, kivéve:

   • amelyek megismétlődése nem várható
   • ≤10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) krónikus fiziológiás pótlása a mellékvese-elégtelenség kezelésére
   • Szteroidok szükségesek a gyógyszeres kezelés előtti reakciókhoz
   • A helyi szteroidok használata megengedett (pl. intranazális, helyi, inhalációs vagy helyi szteroid injekció, azaz intraartikuláris)
8. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites
9. Nem kontrollált hiperkalcémia (≥ 1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy Ca ≥ 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium ≥ ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát- vagy denosumab-kezelést igényel
10. Részvétel kísérleti gyógyszervizsgálatban a vizsgálatba való beiratkozást követő 28 napon belül
11. Terhes és szoptató nők
12. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben

13. Jelentős szív- és érrendszeri megbetegedések, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb), szívinfarktus az elmúlt 3 hónapban, instabil aritmiák, instabil angina vagy EF < 50%

    o Az ismert koszorúér-betegségben, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, a fenti kritériumoknak nem megfelelő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell lenniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.

14. Nem kontrollált magas vérnyomás (>140 Hgmm szisztolés vagy >90 Hgmm diasztolés) az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére
15. QTcF > 500 msec a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül

16. Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 14 napon belül, az 1. napon, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges

    o A betegeknek be kell gyógyulniuk egy nagyobb vagy kisebb műtétből származó sebnek a vizsgálati kezelés első adagja előtt

17. A kórtörténetben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 hónapon belül
18. Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül, 1. nap

19. Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)

    o Klinikailag jelentős hematuria, hematemesis vagy >0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.

20. A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai jelei vagy tünetei
21. A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással
22. Súlyos, nem gyógyuló vagy kiürülő seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
23. Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerekkel, direkt trombin inhibitorokkal, Xa faktor inhibitor betrixabannal vagy thrombocyta-gátlókkal. Egyéb antikoagulánsok megengedettek.

24. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

    o Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását meg kell erősíteni a vizsgálati kezelés első adagja előtt

25. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja
26. A fő ereket behatoló vagy behálózó elváltozások
27. Kompenzálatlan vagy tünetekkel járó hypothyreosis
28. Szilárd szerv vagy allogén őssejt-transzplantáció története

29. Klinikailag jelentős aktív fertőzés, beleértve a HIV, hepatitis B, hepatitis C, akut COVID-19 fertőzést vagy egyéb

    • HIV-fertőzött betegeknél a klinikailag jelentős/kizáró jellemzők a következők: kimutatható vírusterhelés, CD4+ T-sejtszám <300 sejt/mikroL vagy opportunista fertőzés a kórtörténetben
    • HBV fertőzésben szenvedő betegeknél a klinikailag jelentős/kizáró jellemzők a következők: HBV felszíni antigén pozitivitás, polimeráz láncreakcióval (PCR) kimutatható HBV DNS. Korábban HBV fertőzésben szenvedő betegek (HBV core Ab pozitív, HBV DNS PCR-rel nem mutatható ki, HBV felszíni antigén negatív) alkalmasak a vizsgálatra, ha már stabilak entekavir vagy tenofovir mellett
30. A tabletták lenyelésének képtelensége
31. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a kezelés összetevőivel szemben
32. Rákellenes kezelést igénylő rosszindulatú daganat az elmúlt 3 évben. Kivételt képeznek azok a rákos megbetegedések, amelyek helyi terápiával gyógyíthatónak tekinthetők (pl. Bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, emlő-, hólyag- vagy méhnyak in situ ductalis karcinóma) vagy egyéb olyan rák, amely alacsony rosszindulatú potenciállal rendelkezik, és nem igényel szisztémás terápiát (pl. Gleason 6-os fokozatú prosztata adenokarcinóma)
33. Olyan betegek, akiknél a nivolumab-kezelés egyébként nem kivitelezhető (például anyagi okokból)