Een onderzoek naar cabazantinib en nivolumab met bestralingstherapie voor mensen met niercelcarcinoom dat zich naar de hersenen heeft verspreid

Inclusiecriteria:

1. Niet-reseceerbaar gevorderd of gemetastaseerd heldercellig of niet-heldercellig RCC; alle histologieën zijn aanvaardbaar behalve chromofobe RCC

2. Hersenmetastasen aanwezig, die voldoen aan de volgende criteria:

   1. Minstens 1 hersenmetastase van ≥0,5 cm in elke dimensie (intracraniale RANO-BM meetbare ziekte vereist)
   2. SRS is geïndiceerd per behandelend radiotherapeut
   3. Chirurgische interventie bij hersenmetastasen is niet gepland
3. In staat om MRI-hersenbeoordelingen te ondergaan voor bestralingsplanning.
4. Beschikbaarheid van een representatief in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumormonster of vers ingevroren weefselmonster dat de definitieve diagnose van RCC mogelijk maakt, vergezeld van een bijbehorend pathologierapport. Monsters kunnen worden verzameld door chirurgische resectie of biopsie van de primaire tumor of door biopsie of resectie van een metastatische laesie.
5. Leeftijd ≥18 jaar
6. KPS ≥ 80

7. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

   1. ANC ≥ 1500 cellen/μl (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
   2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/μl
   3. Aantal lymfocyten ≥ 500/μl
   4. Aantal bloedplaatjes ≥100.000/μl (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1)
   5. Hemoglobine ≥9,0 g/dl o Patiënten kunnen een transfusie krijgen of een erytropoëtische behandeling krijgen om aan dit criterium te voldoen.

8. AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN, met de volgende uitzonderingen:

   1. Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 x ULN
   2. Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN
9. Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
10. Patiënten met een bekende ziekte van Gilbert en een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN kunnen worden geïncludeerd.

11. INR en aPTT ≤ 1,5 x ULN

    A. Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.

12. Creatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens institutionele standaardmeting
13. Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (12 maanden amenorroe) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder): overeenstemming om twee adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder ten minste één methode met een faalpercentage van ≥ 1% per jaar
14. Als zich toxiciteiten van graad ≥ 1 hebben voorgedaan in verband met eerdere behandeling, moeten de patiënten hersteld zijn tot de uitgangswaarde of tot graad ≤ 1, tenzij de bijwerkingen klinisch niet significant zijn of stabiel zijn met ondersteunende medicatie, indien nodig.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met cabozantinib voor RCC

2. Ontvangst van een kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief onderzoeks-) of op VEGF gerichte therapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

   o Er werd gekozen voor een wash-outperiode van 2 weken om een ​​snelle rekrutering en behandeling van patiënten uit de doelpopulatie met actieve hersenmetastasen mogelijk te maken.

3. Patiënten die volledige hersenradiotherapie (WBRT) nodig hebben.
4. Eventuele eerdere hersenradiotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
5. Onvolledige genezing door eerdere radiotherapie, zoals vastgesteld door de behandelend radiotherapeut of behandelend onderzoeker

6. Diagnose van een auto-immuunziekte die kan verergeren tijdens blokkade van het immuuncontrolepunt, met de volgende uitzonderingen:

   o Diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.

7. Elke actieve of vermoedelijke auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden > 10 mg prednison per dag (of gelijkwaardig) of andere immunosuppressie nodig zijn, behalve:

   • die naar verwachting niet meer zullen voorkomen
   • Chronische fysiologische vervanging van ≤10 mg prednison (of gelijkwaardig) voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie
   • Steroïden die nodig zijn voor premedicatiereacties
   • Lokaal gebruik van steroïden is toegestaan ​​(bijv. intranasale, plaatselijke, geïnhaleerde of lokale steroïde-injectie, d.w.z. intra-articulair)
8. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn
9. Ongecontroleerde hypercalciëmie (≥ 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of Ca ≥ 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium ≥ ULN) of symptomatische hypercalciëmie die voortgezet gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab vereist
10. Deelname aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek binnen 28 dagen na inschrijving voor het onderzoek
11. Zwangere en zogende vrouwen
12. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten

13. Significante hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct in de voorgaande 3 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina of EF <50%

    o Patiënten met een bekende coronaire hartziekte of congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelende arts, indien nodig in overleg met een cardioloog.

14. Ongecontroleerde hypertensie (>140 mm Hg systolisch of >90 mm Hg diastolisch) ondanks optimale antihypertensieve behandeling
15. QTcF > 500 msec binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

16. Grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek

    o Patiënten moeten de wondgenezing van een grote of kleine operatie hebben voltooid vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

17. Voorgeschiedenis van een beroerte of TIA binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
18. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

19. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)

    o Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van >0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of een andere voorgeschiedenis van significante bloedingen binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

20. Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie of de noodzaak van routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
21. Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
22. Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
23. Gelijktijdige antistolling met coumarinemiddelen, directe trombineremmers, factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers. Andere anticoagulantia zijn toegestaan.

24. Buikfistel, maag-darmperforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    o Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

25. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte
26. Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten
27. Niet-gecompenseerde of symptomatische hypothyreoïdie
28. Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie

29. Klinisch significante actieve infectie, waaronder HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, acute COVID-19-infectie of andere

    • Voor patiënten met een HIV-infectie omvatten klinisch significante/uitsluitende kenmerken: detecteerbare virale lading, CD4+ T-celtelling <300 cellen/microL, of een voorgeschiedenis van opportunistische infectie
    • Voor patiënten met een HBV-infectie omvatten klinisch significante/uitsluitende kenmerken: HBV-oppervlakteantigeenpositiviteit, detecteerbaar HBV-DNA door middel van polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten met een eerdere HBV-infectie (HBV-kern Ab-positief, HBV-DNA niet detecteerbaar door PCR, HBV-oppervlakteantigeen-negatief) komen in aanmerking voor het onderzoek als ze al stabiel zijn op entecavir of tenofovir
30. Onvermogen om tabletten door te slikken
31. Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de behandeling
32. Maligniteit waarvoor in de afgelopen 3 jaar een op kanker gerichte therapie nodig is. Uitzonderingen zijn onder meer kankersoorten die als genezen worden beschouwd door lokale therapie (bijv. Basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, ductaal carcinoom in situ van borst, blaas of baarmoederhals) of andere vormen van kanker met een laag kwaadaardig potentieel en waarvoor geen systemische therapie nodig is (bijv. Gleason-graad <6 prostaatadenocarcinoom)
33. Patiënten bij wie behandeling met nivolumab anderszins niet haalbaar is (bijvoorbeeld om financiële redenen)