En studie av Cabozantinib och Nivolumab med strålbehandling för personer med njurcellscancer som har spridit sig till hjärnan

Inklusionskriterier:

1. Ooperbar avancerad eller metastaserande klarcells- eller icke-klarcells-RCC; alla histologier godtagbara förutom kromofobe RCC

2. Hjärnmetastaser finns, som uppfyller följande kriterier:

   1. Minst 1 hjärnmetastas som mäter ≥0,5 cm i valfri dimension (intrakraniell RANO-BM mätbar sjukdom krävs)
   2. SRS är indicerat per behandlande strålningsonkolog
   3. Kirurgisk intervention för hjärnmetastaser är inte planerad
3. Kan genomgå MRT Hjärnbedömningar för strålplanering.
4. Tillgänglighet av ett representativt formalinfixerat, paraffininbäddat tumörprov eller färskfryst vävnadsprov som möjliggör den definitiva diagnosen RCC, åtföljd av en tillhörande patologirapport. Prover kan tas genom kirurgisk resektion eller biopsi av den primära tumören eller biopsi eller resektion av en metastaserande lesion.
5. Ålder ≥18 år
6. KPS ≥ 80

7. Adekvat hematologisk funktion och slutorganfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen:

   1. ANC ≥ 1500 celler/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
   2. Antal vita blodkroppar ≥ 2500/μL
   3. Antal lymfocyter ≥ 500/μL
   4. Trombocytantal ≥100 000/μL (utan transfusion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1)
   5. Hemoglobin ≥9,0 g/dL o Patienter kan få transfusion eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium.

8. AST, ALAT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN, med följande undantag:

   1. Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 x ULN
   2. Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas ≤ 5 x ULN
9. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan inkluderas.

11. INR och aPTT ≤ 1,5 x ULN

    a. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos.

12. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt institutionell standardmätning
13. För kvinnor som inte är postmenopausala (12 månaders amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder): överenskommelse om att använda två adekvata preventivmetoder, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på ≥ 1 % per år
14. Om någon toxicitet av grad ≥1 inträffade i förhållande till tidigare behandling, måste patienterna ha återhämtat sig till baseline eller ≤ grad 1, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga eller stabila med stödjande medicinering vid behov.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med cabozantinib för RCC

2. Mottagande av någon liten molekyl kinashämmare (inklusive prövning) eller VEGF-inriktad terapi inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen

   o 2-veckors uttvättningsperiod valdes för att underlätta snabb inskrivning och behandling av patienter med målpopulationen med aktiva hjärnmetastaser.

3. Patienter som behöver strålbehandling av hela hjärnan (WBRT).
4. Eventuell tidigare strålbehandling av hjärnan inom 28 dagar före inskrivningen
5. Ofullständig läkning från tidigare strålbehandling som fastställts av den behandlande strålningsonkologen eller den behandlande utredaren

6. Diagnos av autoimmuna tillstånd som kan förvärras under blockad av immunkontrollpunkter, med följande undantag:

   o Diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.

7. Varje aktiv eller misstänkt autoimmun sjukdom som kräver systemiska steroider > 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) eller annan immunsuppression, förutom:

   • de som inte förväntas återkomma
   • Kronisk fysiologisk ersättning av ≤10 mg prednison (eller motsvarande) för behandling av binjurebarksvikt
   • Steroider som krävs för reaktioner före medicinering
   • Lokal steroidanvändning är tillåten (t.ex. intranasal, topikal, inhalerad eller lokal steroidinjektion, dvs intraartikulär)
8. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
9. Okontrollerad hyperkalcemi (≥ 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca ≥ 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium ≥ ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatterapi eller denosumab
10. Deltagande i en experimentell läkemedelsstudie inom 28 dagar efter studieregistreringen
11. Gravida och ammande kvinnor
12. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner

13. Signifikant hjärt-kärlsjukdom, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, instabila arytmier, instabil angina eller EF < 50 %

    o Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov.

14. Okontrollerad hypertoni (>140 mm Hg systolisk eller >90 mm Hg diastolisk) trots optimal antihypertensiv behandling
15. QTcF > 500 msek inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

16. Större kirurgiska ingrepp inom 14 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

    o Patienter måste ha avslutat sårläkning från större eller mindre operation före första dos av studiebehandling

17. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före cykel 1, dag 1
18. Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före cykel 1, dag 1

19. Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)

    o Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av >0,5 tsk (2,5 ml) rött blod eller annan historia av betydande blödning inom 12 veckor före första dos av studiebehandlingen.

20. Kliniska tecken eller symtom på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
21. Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
22. Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
23. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel, direkta trombinhämmare, faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare. Andra antikoagulantia är tillåtna.

24. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

    o Fullständig läkning av intraabdominal abscess måste bekräftas före den första dosen av studiebehandlingen

25. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom
26. Lesioner som invaderar eller omsluter stora blodkärl
27. Okompenserad eller symptomatisk hypotyreos
28. Historik om transplantation av fasta organ eller allogena stamceller

29. Kliniskt signifikant aktiv infektion inklusive HIV, Hepatit B, Hepatit C, akut covid-19-infektion eller annan

    • För patienter med HIV-infektion inkluderar kliniskt signifikanta/exkluderande egenskaper: detekterbar virusmängd, CD4+ T-cellantal <300 celler/mikroL eller historia av opportunistisk infektion
    • För patienter med HBV-infektion inkluderar kliniskt signifikanta/exkluderande egenskaper: HBV-ytantigenpositivitet, detekterbart HBV-DNA genom polymeraskedjereaktion (PCR). Patienter med tidigare HBV-infektion (HBV-kärna Ab-positiv, HBV-DNA ej detekterbar med PCR, HBV-ytantigennegativ) är berättigade till studien om de redan är stabila på entecavir eller tenofovir
30. Oförmåga att svälja tabletter
31. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i behandlingen
32. Malignitet som kräver anti-cancerinriktad terapi under de senaste 3 åren. Undantag inkluderar de cancerformer som anses botade genom lokal terapi (t.ex. Basalcellscancer, skivepitelcancer, ductal carcinom in situ i bröst, urinblåsa eller livmoderhals) eller andra cancerformer som har låg malign potential och inte kräver systemisk terapi (t.ex. Gleason grad <6 prostataadenokarcinom)
33. Patienter där nivolumabbehandling inte är möjlig på annat sätt (till exempel av ekonomiska skäl)