En studie av Cabozantinib og Nivolumab med strålebehandling for personer med nyrecellekarsinom som har spredt seg til hjernen

Inklusjonskriterier:

1. Ikke-opererbar avansert eller metastatisk klarcellet eller ikke-klarcellet RCC; alle histologier akseptable bortsett fra kromofobe RCC

2. Hjernemetastaser til stede, som oppfyller følgende kriterier:

   1. Minst 1 hjernemetastase som måler ≥0,5 cm i alle dimensjoner (intrakraniell RANO-BM målbar sykdom kreves)
   2. SRS er indisert per behandlende stråleonkolog
   3. Kirurgisk inngrep for hjernemetastaser er ikke planlagt
3. Kan gjennomgå MR Hjernevurderinger for strålingsplanlegging.
4. Tilgjengelighet av en representativ formalinfiksert, parafininnstøpt tumorprøve eller fersk frossen vevsprøve som muliggjør den definitive diagnosen RCC, ledsaget av en tilhørende patologirapport. Prøver kan tas ved kirurgisk reseksjon eller biopsi av primærtumoren eller biopsi eller reseksjon av en metastatisk lesjon.
5. Alder ≥18 år
6. KPS ≥ 80

7. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før den første studiebehandlingen:

   1. ANC ≥ 1500 celler/μL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
   2. WBC-teller ≥ 2500/μL
   3. Lymfocyttantall ≥ 500/μL
   4. Blodplateantall ≥100 000/μL (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
   5. Hemoglobin ≥9,0 g/dL o Pasienter kan få transfusjon eller motta erytropoetisk behandling for å oppfylle dette kriteriet.

8. AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN, med følgende unntak:

   1. Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 x ULN
   2. Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN
9. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan bli registrert.

11. INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN

    en. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.

12. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved institusjonell standardmåling
13. For kvinner som ikke er postmenopausale (12 måneder med amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor): avtale om å bruke to adekvate prevensjonsmetoder, inkludert minst én metode med en feilrate på ≥ 1 % per år
14. Hvis noen grad ≥1 toksisitet oppsto i forhold til tidligere behandling, må pasientene ha kommet seg til baseline eller ≤ grad 1 med mindre bivirkninger er klinisk ubetydelige eller stabile på støttende medisiner om nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med cabozantinib for RCC

2. Mottak av enhver liten molekyl kinasehemmer (inkludert undersøkelse) eller VEGF-målrettet behandling innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen

   o 2 ukers utvaskingsperiode ble valgt for å lette rask registrering og behandling av pasienter gitt målpopulasjonen med aktive hjernemetastaser.

3. Pasienter som trenger strålebehandling av hele hjernen (WBRT).
4. Eventuell tidligere hjernestrålebehandling innen 28 dager før påmelding
5. Ufullstendig helbredelse fra tidligere strålebehandling som bestemt av den behandlende stråleonkologen eller den behandlende etterforskeren

6. Diagnose av autoimmun tilstand som kan forverres under blokkering av immunkontrollpunkt, med følgende unntak:

   o Diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.

7. Enhver aktiv eller mistenkt autoimmun sykdom som krever systemiske steroider > 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) eller annen immunsuppresjon, med unntak av:

   • de som ikke forventes å gjenta seg
   • Kronisk fysiologisk erstatning av ≤10 mg prednison (eller tilsvarende) for behandling av binyrebarksvikt
   • Steroider som kreves for reaksjoner før medisinering
   • Lokal steroidbruk er tillatt (f.eks. intranasal, topisk, inhalert eller lokal steroidinjeksjon, dvs. intraartikulær)
8. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer
9. Ukontrollert hyperkalsemi (≥ 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca ≥ 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium ≥ ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab
10. Deltakelse i en eksperimentell legemiddelstudie innen 28 dager etter studieregistrering
11. Gravide og ammende kvinner
12. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner

13. Signifikant kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina eller EF < 50 %

    o Pasienter med kjent koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt.

14. Ukontrollert hypertensjon (>140 mm Hg systolisk eller >90 mm Hg diastolisk) til tross for optimal antihypertensiv behandling
15. QTcF > 500 msek innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

16. Større kirurgisk prosedyre innen 14 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

    o Pasienter må ha fullført sårheling fra større eller mindre kirurgi før første dose av studiebehandlingen

17. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før syklus 1, dag 1
18. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før syklus 1, dag 1

19. Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)

    o Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse på >0,5 ts (2,5 ml) rødt blod eller annen historie med betydelig blødning innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.

20. Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
21. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
22. Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
23. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler, direkte trombinhemmere, faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere. Andre antikoagulantia er tillatt.

24. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

    o Fullstendig tilheling av intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen

25. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom
26. Lesjoner som invaderer eller omslutter store blodårer
27. Ukompensert eller symptomatisk hypotyreose
28. Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon

29. Klinisk signifikant aktiv infeksjon inkludert HIV, Hepatitt B, Hepatitt C, akutt COVID-19-infeksjon eller andre

    • For pasienter med HIV-infeksjon inkluderer klinisk signifikante/ekskluderende trekk: detekterbar viral belastning, CD4+ T-celletall <300 celler/mikroL eller historie med opportunistisk infeksjon
    • For pasienter med HBV-infeksjon inkluderer klinisk signifikante/ekskluderende trekk: HBV-overflateantigenpositivitet, påvisbart HBV-DNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter med tidligere HBV-infeksjon (HBV-kjerne Ab-positiv, HBV-DNA ikke påviselig ved PCR, HBV-overflateantigen-negativ) er kvalifisert for studien hvis de allerede er stabile på entecavir eller tenofovir
30. Manglende evne til å svelge tabletter
31. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i behandlingen
32. Malignitet som krever anti-kreft rettet behandling i løpet av de siste 3 årene. Unntak inkluderer kreftformer som anses kurert ved lokal terapi (f.eks. Basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom, duktalt karsinom in situ i bryst, blære eller livmorhals) eller andre kreftformer som har lavt malignt potensial og ikke krever systemisk terapi (f.eks. Gleason grad <6 prostata adenokarsinom)
33. Pasienter der nivolumab-behandling ellers ikke er mulig (for eksempel av økonomiske årsaker)