Eine Studie zu Cabozantinib und Nivolumab mit Strahlentherapie bei Menschen mit Nierenzellkarzinom, das sich auf das Gehirn ausgebreitet hat

Einschlusskriterien:

1. Nicht resezierbares fortgeschrittenes oder metastasiertes klarzelliges oder nicht klarzelliges RCC; Alle Histologien sind akzeptabel, mit Ausnahme des chromophoben RCC

2. Es liegen Hirnmetastasen vor, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Mindestens 1 Hirnmetastase mit einer Größe von ≥ 0,5 cm in jeder Dimension (intrakranielle RANO-BM-messbare Erkrankung erforderlich)
   2. SRS wird vom behandelnden Radioonkologen angegeben
   3. Ein chirurgischer Eingriff bei Hirnmetastasen ist nicht geplant
3. Kann sich einer MRT-Untersuchung des Gehirns zur Bestrahlungsplanung unterziehen.
4. Verfügbarkeit einer repräsentativen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Tumorprobe oder einer frisch gefrorenen Gewebeprobe, die die endgültige Diagnose eines RCC ermöglicht, zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht. Proben können durch chirurgische Resektion oder Biopsie des Primärtumors oder Biopsie oder Resektion einer metastatischen Läsion entnommen werden.
5. Alter ≥18 Jahre
6. KPS ≥ 80

7. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung ermittelt wurden:

   1. ANC ≥ 1500 Zellen/μl (ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
   2. Leukozytenzahlen ≥ 2500/μL
   3. Lymphozytenzahl ≥ 500/μL
   4. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
   5. Hämoglobin ≥9,0 g/dL o Patienten können eine Transfusion erhalten oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.

8. AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN, mit folgenden Ausnahmen:

   1. Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN
   2. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN
9. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit und einem Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN können aufgenommen werden.

11. INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN

    A. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

12. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß institutioneller Standardmessung
13. Für Frauen, die nicht postmenopausal (12 Monate Amenorrhoe) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind: Zustimmung zur Anwendung von zwei geeigneten Verhütungsmethoden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von ≥ 1 % pro Jahr
14. Wenn im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung Toxizitäten vom Grad ≥ 1 auftraten, müssen sich die Patienten auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 erholt haben, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind klinisch unbedeutend oder bei Bedarf unter unterstützender Medikation stabil.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib bei RCC

2. Erhalt eines niedermolekularen Kinasehemmers (einschließlich Prüfpräparaten) oder einer VEGF-zielgerichteten Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

   o Es wurde eine zweiwöchige Auswaschphase gewählt, um eine schnelle Aufnahme und Behandlung von Patienten der Zielpopulation mit aktiven Hirnmetastasen zu ermöglichen.

3. Patienten, die eine Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) benötigen.
4. Jede vorherige Strahlentherapie des Gehirns innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
5. Unvollständige Heilung durch vorherige Strahlentherapie, wie vom behandelnden Radioonkologen oder behandelnden Prüfer festgestellt

6. Diagnose einer Autoimmunerkrankung, die sich während einer Immun-Checkpoint-Blockade verschlimmern kann, mit folgenden Ausnahmen:

   o Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind förderfähig.

7. Jede aktive oder vermutete Autoimmunerkrankung, die systemische Steroide > 10 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich oder eine andere Immunsuppression erfordert, mit Ausnahme von:

   • diejenigen, von denen nicht erwartet wird, dass sie erneut auftreten
   • Chronischer physiologischer Ersatz von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) zur Behandlung von Nebenniereninsuffizienz
   • Steroide, die für Reaktionen vor der Medikation erforderlich sind
   • Lokaler Steroidgebrauch ist erlaubt (z.B. intranasale, topische, inhalative oder lokale Steroidinjektion, d. h. intraartikulär)
8. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
9. Unkontrollierte Hyperkalzämie (≥ 1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium oder Ca ≥ 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium ≥ ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert
10. Teilnahme an einer experimentellen Arzneimittelstudie innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschreibung
11. Schwangere und stillende Frauen
12. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte

13. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder EF < 50 %

    o Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, müssen eine stabile medizinische Behandlung erhalten, die nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist.

14. Unkontrollierter Bluthochdruck (>140 mm Hg systolisch oder >90 mm Hg diastolisch) trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung
15. QTcF > 500 ms innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

16. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

    o Die Patienten müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung die Wundheilung nach größeren oder kleineren chirurgischen Eingriffen abgeschlossen haben

17. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
18. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1

19. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation)

    o Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von >0,5 TL (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

20. Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion oder die Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
21. Anzeichen von freier Bauchluft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
22. Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
23. Gleichzeitige Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen, direkten Thrombininhibitoren, Faktor-Xa-Inhibitor Betrixaban oder Thrombozytenaggregationshemmern. Andere Antikoagulanzien sind erlaubt.

24. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    o Die vollständige Heilung des intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden

25. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung
26. Läsionen, die in große Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen
27. Unkompensierte oder symptomatische Hypothyreose
28. Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe oder allogener Stammzellen

29. Klinisch signifikante aktive Infektion, einschließlich HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, akute COVID-19-Infektion oder andere

    • Zu den klinisch signifikanten/ausschließenden Merkmalen bei Patienten mit HIV-Infektion gehören: nachweisbare Viruslast, CD4+-T-Zellzahl <300 Zellen/Mikroliter oder Vorgeschichte einer opportunistischen Infektion
    • Zu den klinisch bedeutsamen/ausschließenden Merkmalen bei Patienten mit HBV-Infektion gehören: Positivität des HBV-Oberflächenantigens, nachweisbare HBV-DNA durch Polymerasekettenreaktion (PCR). Patienten mit einer früheren HBV-Infektion (HBV-Core-Ab-positiv, HBV-DNA durch PCR nicht nachweisbar, HBV-Oberflächenantigen-negativ) sind für die Studie geeignet, wenn sie bereits unter Entecavir oder Tenofovir stabil sind
30. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken
31. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Behandlung
32. Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine gezielte Krebstherapie erfordert. Ausnahmen bilden solche Krebsarten, die durch eine lokale Therapie als geheilt gelten (z. B. Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, duktales Karzinom in situ der Brust, der Blase oder des Gebärmutterhalses) oder andere Krebsarten, die ein geringes bösartiges Potenzial haben und keine systemische Therapie erfordern (z. B. Prostata-Adenokarzinom vom Gleason-Grad <6)
33. Patienten, bei denen eine Nivolumab-Behandlung anderweitig nicht möglich ist (z. B. aus finanziellen Gründen)