Un estudio de cabozantinib y nivolumab con radioterapia para personas con carcinoma de células renales que se ha extendido al cerebro

Criterios de inclusión:

1. CCR irresecable avanzado o metastásico de células claras o de células no claras; todas las histologías aceptables excepto el CCR cromófobo

2. Metástasis cerebrales presentes que cumplen los siguientes criterios:

   1. Al menos 1 metástasis cerebral que mida ≥0,5 cm en cualquier dimensión (se requiere enfermedad medible por RANO-BM intracraneal)
   2. La SRS está indicada por el oncólogo radioterapeuta tratante.
   3. No está prevista la intervención quirúrgica para las metástasis cerebrales.
3. Capaz de someterse a evaluaciones cerebrales por resonancia magnética para la planificación de la radiación.
4. Disponibilidad de una muestra representativa de tumor fijada con formalina e incluida en parafina o una muestra de tejido fresco congelado que permita el diagnóstico definitivo de CCR, acompañada de un informe patológico asociado. Las muestras se pueden recolectar mediante resección quirúrgica o biopsia del tumor primario o biopsia o resección de una lesión metastásica.
5. Edad ≥18 años
6. KPS ≥ 80

7. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

   1. RAN ≥ 1500 células/μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1)
   2. Recuento de leucocitos ≥ 2500/μL
   3. Recuento de linfocitos ≥ 500/μL
   4. Recuento de plaquetas ≥100 000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1)
   5. Hemoglobina ≥9,0 g/dL o Los pacientes pueden recibir una transfusión o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio.

8. AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN, con las siguientes excepciones:

   1. Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 x LSN
   2. Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN
9. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
10. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.

11. INR y aPTT ≤ 1,5 x LSN

    a. Esto se aplica únicamente a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.

12. Creatinina ≤ 1,5 x LSN o Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min según medición estándar institucional
13. Para mujeres que no son posmenopáusicas (12 meses de amenorrea) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo para utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de ≥ 1% por año.
14. Si se produjo alguna toxicidad de Grado ≥1 en relación con el tratamiento anterior, los pacientes deben haberse recuperado al valor inicial o ≤ Grado 1, a menos que los eventos adversos sean clínicamente insignificantes o estables con medicación de apoyo, si es necesario.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con cabozantinib para CCR

2. Recibir cualquier inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el de investigación) o terapia dirigida a VEGF dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   o Se seleccionó un período de lavado de 2 semanas para facilitar la inscripción y el tratamiento rápidos de los pacientes de la población objetivo con metástasis cerebrales activas.

3. Pacientes que requieren radioterapia cerebral total (WBRT).
4. Cualquier radioterapia cerebral previa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
5. Curación incompleta de radioterapia previa según lo determine el oncólogo radioterapeuta tratante o el investigador tratante.

6. Diagnóstico de una enfermedad autoinmune que puede empeorar durante el bloqueo de los puntos de control inmunitarios, con las siguientes excepciones:

   o Son elegibles diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad de hipo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.

7. Cualquier enfermedad autoinmune activa o sospechada que requiera esteroides sistémicos > 10 mg diarios de prednisona (o equivalente) u otra inmunosupresión, excepto:

   • aquellos que no se espera que vuelvan a ocurrir
   • Reemplazo fisiológico crónico de ≤10 mg de prednisona (o equivalente) para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal
   • Esteroides necesarios para reacciones previas a la medicación
   • Se permite el uso de esteroides locales (p. ej. inyección de esteroides intranasal, tópica, inhalada o local, es decir, intraarticular)
8. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
9. Hipercalcemia no controlada (≥ 1,5 mmol/l de calcio ionizado o Ca ≥ 12 mg/dl o calcio sérico corregido ≥ LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bifosfonatos o denosumab
10. Participación en un estudio de fármacos experimentales dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio.
11. Mujeres embarazadas y lactantes
12. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión

13. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (Clase II o superior), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmias inestables, angina inestable o FE < 50%

    o Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida e insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan los criterios anteriores deben seguir un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.

14. Hipertensión no controlada (>140 mm Hg sistólica o >90 mm Hg diastólica) a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
15. QTcF > 500 ms en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

16. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.

    o Los pacientes deben haber completado la cicatrización de las heridas de una cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

17. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
18. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1

19. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)

    o Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativa de >0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

20. Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
21. Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
22. Herida grave, que no cicatriza o dehiscente, úlcera activa o fractura ósea no tratada
23. Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos, inhibidores directos de la trombina, inhibidor del factor Xa, betrixabán o inhibidores plaquetarios. Se permiten otros anticoagulantes.

24. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    o Se debe confirmar la curación completa del absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

25. Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial
26. Lesiones que invaden o recubren vasos sanguíneos importantes.
27. Hipotiroidismo descompensado o sintomático
28. Historia de trasplante de órgano sólido o alotrasplante de células madre

29. Infección activa clínicamente significativa que incluye VIH, hepatitis B, hepatitis C, infección aguda por COVID-19 u otra

    • Para pacientes con infección por VIH, las características clínicamente significativas/exclusivas incluyen: carga viral detectable, recuento de células T CD4+ <300 células/microL o antecedentes de infección oportunista.
    • Para los pacientes con infección por VHB, las características clínicamente significativas/exclusivas incluyen: positividad del antígeno de superficie del VHB, ADN del VHB detectable mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes con infección previa por VHB (core Ab del VHB positivo, ADN del VHB indetectable mediante PCR, antígeno de superficie del VHB negativo) son elegibles para el estudio si ya están estables con entecavir o tenofovir.
30. Incapacidad para tragar tabletas.
31. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a componentes del tratamiento.
32. Neoplasia maligna que requiere terapia dirigida contra el cáncer en los últimos 3 años. Las excepciones incluyen aquellos cánceres que se consideran curados con terapia local (p. ej. Carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma ductal in situ de mama, vejiga o cuello uterino) u otros cánceres que tienen un bajo potencial maligno y no requieren terapia sistémica (p. ej. Adenocarcinoma de próstata grado <6 de Gleason)
33. Pacientes en quienes el tratamiento con nivolumab no es factible de otro modo (por ejemplo, por motivos económicos)