En undersøgelse af cabozantinib og nivolumab med strålebehandling til mennesker med nyrecellekarcinom, der har spredt sig til hjernen

Inklusionskriterier:

1. Ikke-operabel fremskreden eller metastatisk klarcellet eller ikke-klarcellet RCC; alle histologier acceptable bortset fra kromofobe RCC

2. Hjernemetastaser til stede, der opfylder følgende kriterier:

   1. Mindst 1 hjernemetastase, der måler ≥0,5 cm i enhver dimension (intrakraniel RANO-BM målbar sygdom påkrævet)
   2. SRS er indiceret pr. behandlende stråleonkolog
   3. Kirurgisk indgreb for hjernemetastaser er ikke planlagt
3. I stand til at gennemgå MR-hjernevurderinger til strålingsplanlægning.
4. Tilgængelighed af en repræsentativ formalinfikseret, paraffinindlejret tumorprøve eller frisk frossen vævsprøve, der muliggør den endelige diagnose af RCC, ledsaget af en tilhørende patologirapport. Prøver kan udtages ved kirurgisk resektion eller biopsi af den primære tumor eller biopsi eller resektion af en metastatisk læsion.
5. Alder ≥18 år
6. KPS ≥ 80

7. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling:

   1. ANC ≥ 1500 celler/μL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
   2. WBC-tal ≥ 2500/μL
   3. Lymfocyttal ≥ 500/μL
   4. Blodpladetal ≥100.000/μL (uden transfusion inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1)
   5. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL o Patienter kan få transfusion eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium.

8. AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN med følgende undtagelser:

   1. Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 x ULN
   2. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN
9. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x ULN, kan blive indskrevet.

11. INR og aPTT ≤ 1,5 x ULN

    en. Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.

12. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved institutionel standardmåling
13. For kvinder, der ikke er postmenopausale (12 måneders amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær af æggestokke og/eller livmoder): aftale om at bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst én metode med en fejlrate på ≥ 1 % om året
14. Hvis nogen grad ≥1 toksicitet opstod i forhold til tidligere behandling, skal patienterne være kommet sig til baseline eller ≤ grad 1, medmindre bivirkninger er klinisk ubetydelige eller stabile på understøttende medicin om nødvendigt.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med cabozantinib for RCC

2. Modtagelse af enhver lille molekyle kinasehæmmer (inklusive undersøgelses-) eller VEGF-målrettet behandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

   o 2-ugers udvaskningsperiode blev valgt for at lette hurtig indskrivning og behandling af patienter givet målpopulationen med aktive hjernemetastaser.

3. Patienter, der har behov for strålebehandling af hele hjernen (WBRT).
4. Enhver tidligere hjernestrålebehandling inden for 28 dage før tilmelding
5. Ufuldstændig heling fra tidligere strålebehandling som bestemt af den behandlende stråleonkolog eller behandlende investigator

6. Diagnose af autoimmun tilstand, der kan forværres under blokade af immunkontrolpunkter, med følgende undtagelser:

   o Diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettiget.

7. Enhver aktiv eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver systemiske steroider > 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende) eller anden immunsuppression, undtagen:

   • dem, der ikke forventes at gentage sig
   • Kronisk fysiologisk erstatning af ≤10 mg prednison (eller tilsvarende) til behandling af binyrebarkinsufficiens
   • Steroider kræves til præmedicineringsreaktioner
   • Lokal steroidbrug er tilladt (f.eks. intranasal, topisk, inhaleret eller lokal steroidinjektion, dvs. intraartikulær)
8. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer
9. Ukontrolleret hypercalcæmi (≥ 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca ≥ 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium ≥ ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab
10. Deltagelse i et eksperimentelt lægemiddelstudie inden for 28 dage efter tilmelding til studiet
11. Gravide og ammende kvinder
12. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner

13. Betydelig hjerte-kar-sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller derover), myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller EF < 50 %

    o Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.

14. Ukontrolleret hypertension (>140 mm Hg systolisk eller >90 mm Hg diastolisk) trods optimal antihypertensiv behandling
15. QTcF > 500 msek inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

16. Større kirurgisk indgreb inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

    o Patienter skal have gennemført sårheling fra større eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling

17. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
18. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1

19. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)

    o Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse på >0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden anamnese med betydelig blødning inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

20. Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
21. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
22. Alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
23. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler, direkte trombinhæmmere, faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere. Andre antikoagulantia er tilladt.

24. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    o Fuldstændig heling af intraabdominal abscess skal bekræftes før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

25. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom
26. Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar
27. Ukompenseret eller symptomatisk hypothyroidisme
28. Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation

29. Klinisk signifikant aktiv infektion, herunder HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, akut COVID-19-infektion eller andre

    • For patienter med HIV-infektion omfatter klinisk signifikante/eksklusive træk: påviselig viral belastning, CD4+ T-celletal <300 celler/mikroL eller historie med opportunistisk infektion
    • For patienter med HBV-infektion omfatter klinisk signifikante/udelukkende træk: HBV-overfladeantigenpositivitet, påviselig HBV-DNA ved polymerasekædereaktion (PCR). Patienter med tidligere HBV-infektion (HBV-kerne Ab-positiv, HBV-DNA ikke-detekterbar ved PCR, HBV-overfladeantigen-negativ) er kvalificerede til undersøgelsen, hvis de allerede er stabile på entecavir eller tenofovir
30. Manglende evne til at sluge tabletter
31. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i behandlingen
32. Malignitet, der kræver anti-cancer rettet behandling inden for de sidste 3 år. Undtagelser omfatter de kræftformer, der anses for helbredt ved lokal terapi (f.eks. Basalcellekarcinom, planocellulært karcinom, duktalt karcinom in situ i bryst, blære eller livmoderhals) eller andre cancerformer, der har lavt malignt potentiale og ikke kræver systemisk terapi (f.eks. Gleason grad <6 prostata adenokarcinom)
33. Patienter, hvor nivolumab-behandling ellers ikke er mulig (f.eks. af økonomiske årsager)