Um estudo de cabozantinibe e nivolumabe com radioterapia para pessoas com carcinoma de células renais que se espalhou para o cérebro

Critério de inclusão:

1. CCR de células claras avançado ou metastático irressecável ou de células não claras; todas as histologias aceitáveis, exceto para CCR cromófobo

2. Metástases cerebrais presentes, atendendo aos seguintes critérios:

   1. Pelo menos 1 metástase cerebral medindo ≥0,5 cm em qualquer dimensão (é necessária doença mensurável RANO-BM intracraniana)
   2. SRS é indicado pelo tratamento do oncologista de radiação
   3. A intervenção cirúrgica para metástases cerebrais não está planejada
3. Capaz de se submeter a avaliações cerebrais de ressonância magnética para planejamento de radiação.
4. Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa fixada em formalina e embebida em parafina ou amostra de tecido fresco congelado que permite o diagnóstico definitivo de CCR, acompanhado de um relatório patológico associado. As amostras podem ser coletadas por ressecção cirúrgica ou biópsia do tumor primário ou biópsia ou ressecção de uma lesão metastática.
5. Idade ≥18 anos
6. KPS ≥ 80

7. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento do estudo:

   1. ANC ≥ 1.500 células/μL (sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1)
   2. Contagens de leucócitos ≥ 2.500/μL
   3. Contagem de linfócitos ≥ 500/μL
   4. Contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem transfusão nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1)
   5. Hemoglobina ≥9,0 g/dL o Os pacientes podem receber transfusão ou tratamento eritropoiético para atender a esse critério.

8. AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN, com as seguintes exceções:

   1. Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 x LSN
   2. Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN
9. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
10. Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.

11. INR e aPTT ≤ 1,5 x LSN

    a. Isto se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem receber uma dose estável.

12. Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30mL/min por medição padrão institucional
13. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (12 meses de amenorreia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): acordo para usar dois métodos contraceptivos adequados, incluindo pelo menos um método com taxa de falha ≥ 1% ao ano
14. Se ocorrer alguma toxicidade de Grau ≥ 1 em relação ao tratamento anterior, os pacientes devem ter se recuperado até o valor basal ou ≤ Grau 1, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente insignificantes ou estáveis ​​com medicação de suporte, se necessário.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com cabozantinibe para CCR

2. Recebimento de qualquer inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo experimental) ou terapia direcionada ao VEGF dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

   o O período de eliminação de 2 semanas foi selecionado para facilitar a rápida inscrição e tratamento de pacientes, dada a população-alvo com metástases cerebrais ativas.

3. Pacientes que necessitam de radioterapia cerebral total (WBRT).
4. Qualquer radioterapia cerebral anterior nos 28 dias anteriores à inscrição
5. Cura incompleta de radioterapia anterior, conforme determinado pelo oncologista responsável pelo tratamento ou pelo investigador responsável pelo tratamento

6. Diagnóstico de condição autoimune que pode piorar durante o bloqueio do ponto de controle imunológico, com as seguintes exceções:

   o Diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requer tratamento imunossupressor são elegíveis.

7. Qualquer doença autoimune ativa ou suspeita que requeira esteroides sistêmicos > 10 mg diários de prednisona (ou equivalente) ou outra imunossupressão, exceto:

   • aqueles que não se espera que ocorram novamente
   • Substituição fisiológica crônica de ≤10 mg de prednisona (ou equivalente) para tratamento de insuficiência adrenal
   • Esteróides necessários para reações pré-medicamentosas
   • O uso local de esteróides é permitido (por ex. injeção intranasal, tópica, inalada ou local de esteroides, ou seja, intra-articular)
8. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes
9. Hipercalcemia não controlada (≥ 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca ≥ 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido ≥ LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer uso continuado de terapia com bifosfonatos ou denosumabe
10. Participação em um estudo experimental de medicamento dentro de 28 dias após a inscrição no estudo
11. Mulheres grávidas e lactantes
12. História de reações alérgicas, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão

13. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis, angina instável ou FE < 50%

    o Os pacientes com doença arterial coronariana conhecida e insuficiência cardíaca congestiva que não atendam aos critérios acima devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico responsável pelo tratamento, em consulta com um cardiologista, se apropriado.

14. Hipertensão não controlada (sistólica >140 mmHg ou diastólica >90 mmHg) apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
15. QTcF > 500 mseg dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

16. Procedimento cirúrgico importante nos 14 dias anteriores ao Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo

    o Os pacientes devem ter concluído a cicatrização de feridas de cirurgias de grande ou pequeno porte antes da primeira dose do tratamento do estudo

17. História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao Ciclo 1, Dia 1
18. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao Ciclo 1, Dia 1

19. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)

    o Hematúria, hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de >0,5 colher de chá (2,5ml) de sangue vermelho ou outro histórico de sangramento significativo dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

20. Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
21. Evidência de ar livre abdominal não explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
22. Ferida grave que não cicatriza ou deiscizante, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
23. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos, inibidores diretos da trombina, inibidor do fator Xa betrixabana ou inibidores plaquetários. Outros anticoagulantes são permitidos.

24. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    o A cura completa do abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo

25. Lesões pulmonares cavitantes ou manifestação conhecida de doença endotraqueal ou endobrônquica
26. Lesões invadindo ou envolvendo grandes vasos sanguíneos
27. Hipotireoidismo descompensado ou sintomático
28. História de transplante de órgão sólido ou células-tronco alogênicas

29. Infecção ativa clinicamente significativa, incluindo HIV, hepatite B, hepatite C, infecção aguda por COVID-19 ou outras

    • Para pacientes com infecção por HIV, características clinicamente significativas/exclusivas incluem: carga viral detectável, contagem de células T CD4+ <300 células/microL ou história de infecção oportunista
    • Para pacientes com infecção pelo VHB, as características clinicamente significativas/exclusivas incluem: positividade do antígeno de superfície do VHB, DNA do VHB detectável por reação em cadeia da polimerase (PCR). Pacientes com infecção prévia por HBV (núcleo Ab de HB positivo, DNA de HBV indetectável por PCR, antígeno de superfície de HBV negativo) são elegíveis para o estudo se já estiverem estáveis ​​com entecavir ou tenofovir
30. Incapacidade de engolir comprimidos
31. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes do tratamento
32. Malignidade que requer terapia dirigida contra câncer nos últimos 3 anos. As exceções incluem os cancros que são considerados curados por terapia local (por ex. Carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma ductal in situ da mama, bexiga ou colo do útero) ou outros cancros que tenham baixo potencial maligno e não necessitem de terapêutica sistémica (por ex. adenocarcinoma de próstata grau Gleason <6)
33. Pacientes nos quais o tratamento com nivolumabe não é viável de outra forma (por exemplo, por razões financeiras)