Tutkimus kabosantinibistä ja nivolumabista sädehoidon kanssa ihmisille, joilla on aivoihin levinnyt munuaissolusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Leikkauskelvoton pitkälle edennyt tai metastaattinen kirkassoluinen tai ei-kirkassoluinen RCC; kaikki histologiat ovat hyväksyttäviä paitsi kromofobinen RCC

2. Aivometastaasseja, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

   1. Vähintään yksi aivometastaasi, jonka mitat ovat ≥ 0,5 cm missä tahansa ulottuvuudessa (edellyttää kallonsisäistä RANO-BM:n mitattavaa sairautta)
   2. SRS on indikoitu hoitavalle säteilyonkologille
   3. Kirurgisia toimenpiteitä aivometastaaseille ei ole suunniteltu
3. Pystyy suorittamaan MRI-aivojen arvioinnit säteilysuunnittelua varten.
4. Saatavilla edustava formaliinikiinnitetty, parafiiniin upotettu kasvainnäyte tai tuore pakastettu kudosnäyte, joka mahdollistaa RCC:n lopullisen diagnoosin, sekä siihen liittyvä patologiaraportti. Näytteet voidaan ottaa kirurgisella resektiolla tai biopsialla primaarisesta kasvaimesta tai biopsialla tai metastaattisen leesion resektiolla.
5. Ikä ≥18 vuotta
6. KPS ≥ 80

7. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:

   1. ANC ≥ 1500 solua/μL (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1)
   2. Valkosolujen määrä ≥ 2500/μl
   3. Lymfosyyttien määrä ≥ 500/μl
   4. Verihiutalemäärä ≥100 000/μl (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1)
   5. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl o Potilaille voidaan antaa verensiirto tai he voivat saada erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi.

8. AST, ALT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN seuraavin poikkeuksin:

   1. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja/tai ALAT ≤ 5 x ULN
   2. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: alkalinen fosfataasi ≤ 5 x ULN
9. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
10. Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.

11. INR ja aPTT ≤ 1,5 x ULN

    a. Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; terapeuttista antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden tulee saada vakaa annos.

12. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min laitoksen standardimittauksella
13. Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (12 kuukauden amenorrea) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohdun puuttuminen): suostumus käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää, mukaan lukien vähintään yksi menetelmä, jonka epäonnistumisprosentti on ≥ 1 % vuodessa
14. Jos jokin asteen ≥1 toksisuus esiintyi aiempaan hoitoon verrattuna, potilaiden on oltava toipuneet lähtötasolle tai ≤ asteen 1 tasolle, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä tai stabiileja tukilääkityksen aikana tarvittaessa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito kabosantinibillä RCC:n hoitoon

2. Minkä tahansa pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkimus) tai VEGF-kohdistetun hoidon vastaanottaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

   o 2 viikon poistumisjakso valittiin helpottamaan potilaiden nopeaa rekisteröintiä ja hoitoa, koska kohdepopulaatiolla on aktiivisia aivoetastaasseja.

3. Potilaat, jotka tarvitsevat kokoaivojen sädehoitoa (WBRT).
4. Mikä tahansa aikaisempi aivojen sädehoito 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
5. Epätäydellinen paraneminen aikaisemmasta sädehoidosta hoitavan säteilyonkologin tai hoitavan tutkijan määrittämänä

6. Autoimmuunisairauden diagnoosi, joka voi pahentua immuunitarkastuspisteen salpauksen aikana, seuraavin poikkeuksin:

   o Tyypin I diabetes, vitiligo, psoriasis, hypo- tai hypertyroidisairaus, joka ei vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.

7. Mikä tahansa aktiivinen tai epäilty autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemisiä steroideja > 10 mg vuorokaudessa prednisonia (tai vastaavaa) tai muuta immunosuppressiota, paitsi:

   • joita ei odoteta toistuvan
   • Krooninen fysiologinen korvaus ≤10 mg prednisonia (tai vastaavaa) lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon
   • Lääkitystä edeltäviin reaktioihin tarvitaan steroideja
   • Paikallinen steroidien käyttö on sallittua (esim. intranasaalinen, paikallinen, inhaloitava tai paikallinen steroidi-injektio, eli nivelensisäinen)
8. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä
9. Hallitsematon hyperkalsemia (≥ 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai Ca ≥ 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium ≥ ULN) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon tai denosumabin käyttöä
10. Osallistuminen kokeelliseen lääketutkimukseen 28 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta
11. Raskaana olevat ja imettävät naiset
12. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille

13. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten New York Heart Associationin sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai EF < 50 %

    o Potilaiden, joilla on tiedossa sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta ja jotka eivät täytä yllä mainittuja kriteerejä, tulee olla vakaassa lääketieteellisessä hoito-ohjelmassa, joka on optimoitu hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan, tarvittaessa neuvoteltuna kardiologin kanssa.

14. Hallitsematon verenpaine (>140 mmHg systolinen tai >90 mmHg diastolinen) optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
15. QTcF > 500 ms 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

16. Suuri kirurginen toimenpide 14 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana

    o Potilaiden haavan on parantunut loppuun suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

17. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivää 1
18. Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

19. Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)

    o Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

20. Kliiniset merkit tai oireet ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta
21. Todisteita vatsan vapaasta ilmasta, jota ei selitetä paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
22. Vakava, ei paraneva tai irtoava haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
23. Samanaikainen antikoagulaatio kumariinilääkkeiden, suorien trombiinin estäjien, tekijä Xa:n estäjä betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien kanssa. Muut antikoagulantit ovat sallittuja.

24. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    o Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

25. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus
26. Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät ne
27. Kompensoimaton tai oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
28. Aiemmat kiinteän elimen tai allogeeniset kantasolusiirrot

29. Kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio, mukaan lukien HIV, hepatiitti B, hepatiitti C, akuutti COVID-19-infektio tai muu

    • Potilaille, joilla on HIV-infektio, kliinisesti merkittäviä/poissulkevia piirteitä ovat: havaittavissa oleva viruskuorma, CD4+ T-solujen määrä <300 solua/mikroL tai opportunistinen infektio aiemmassa.
    • Potilaille, joilla on HBV-infektio, kliinisesti merkittäviä/sulkevia piirteitä ovat: HBV:n pinta-antigeenipositiivisuus, havaittava HBV-DNA polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Potilaat, joilla on aikaisempi HBV-infektio (HBV-ytimen Ab-positiivinen, HBV-DNA ei havaittu PCR:llä, HBV-pinta-antigeeninegatiivinen), ovat kelvollisia tutkimukseen, jos he ovat jo stabiileja entekaviirilla tai tenofoviirillä
30. Kyvyttömyys niellä tabletteja
31. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys hoidon komponenteille
32. Pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii syövän vastaista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Poikkeuksia ovat ne syövät, joiden katsotaan parantuneen paikallisella hoidolla (esim. Tyvisolusyöpä, okasolusyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan in situ -tiehyesyöpä) tai muut syövät, joilla on alhainen pahanlaatuisuuspotentiaali ja jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. Gleasonin asteen <6 eturauhasen adenokarsinooma)
33. Potilaat, joille nivolumabihoito ei muuten ole mahdollista (esimerkiksi taloudellisista syistä)