四硫代钼酸盐(TM)加卡培他滨的研究
减少高风险 TNBC 转移性复发的微环境新靶向：四硫代钼酸盐 (TM) 加卡培他滨治疗高复发风险乳腺癌患者的随机 II 期研究
本研究分为两个部分。 这是一项 1b 期研究，随后是一项随机 2 期研究，旨在评估是否在复发三阴性乳腺癌高风险患者的卡培他滨和派姆单抗标准 6 个月辅助治疗基础上添加 3 年辅助四硫代钼酸盐 (TM)。
在该研究的 1b 期部分中，在完成新辅助化疗免疫治疗后，在复发三阴性乳腺癌高风险（RCB 2、3，5 年复发风险 >60%）中将 TM 添加到辅助卡培他滨和派姆单抗中，并且手术以确定组合的安全性。 随后将进行辅助 TM 和卡培他滨与单独卡培他滨对比的随机 2 期临床试验。
如果派姆单抗在新辅助治疗中使用，根据研究者的判断，可以继续在辅助治疗中使用。
研究概览
详细说明
研究设计的科学依据：铜消耗旨在作为标准疗法的补充，以克服耐药机制，因此最好将其与标准辅助疗法（目前为卡培他滨和派姆单抗）相结合。
学习规划：
1b期：已完成标准新辅助治疗（化疗+帕博利珠单抗）且在RCB 2、3时有残留疾病的三阴性乳腺癌患者将开始标准剂量卡培他滨、标准剂量帕博利珠单抗和四硫代钼酸盐（TM）的辅助治疗。 患者必须已接受新辅助免疫治疗（pembrolizumab），并希望在试验中继续辅助免疫治疗至少一个周期。 卡培他滨将持续 6 个月，同时进行 TM 治疗，TM 治疗将持续另外 2.5 年（总共 3 年治疗）。 患者必须至少在研究的第一个周期内继续接受免疫治疗，随后根据医生的选择进行治疗。
该阶段的研究旨在评估TM与卡培他滨+免疫疗法（pembrolizumab）作为TNBC辅助疗法的安全性。
采用标准 3+3 设计，最多可能容纳 18 名患者。
随机第 2 期：已完成标准新辅助治疗（化疗 +/- 派姆单抗）且在 RCB 2、3 时有残留疾病的三阴性乳腺癌患者将开始标准剂量卡培他滨或卡培他滨和四硫代钼酸盐 (TM) 的辅助治疗。 如果他们接受新辅助派姆单抗并希望继续辅助免疫治疗，他们可以继续。 卡培他滨将持续 6 个月，同时进行 TM 治疗，TM 治疗将持续另外 2.5 年（总共 3 年治疗）。 如果他们选择继续免疫治疗，那么他们应该总共完成一年或根据医生的选择。
患者将以 1:1 的分配比例随机分配到两个治疗组之间。
在大约 5 年的研究期间，最多将有 186 名患者失去随访，占 10%。
研究治疗：
阶段 1b：
• 诱导阶段TM 剂量：按照剂量递增列线图。 剂量水平 1 为每天 140 毫克（TM 100 毫克 + 40 毫克 QHS） 铜蓝蛋白 (Cp) 目标：将在当地实验室完成。 Cp 目标是比参考实验室的正常下限低 1-6 mg/dL（参见第 7.1 节）。
卡培他滨 剂量：每平方米体表面积 1000 mg，每天两次，每 3 周第 1 至 14 天。
派姆单抗：将使用标准剂量（第 3 周静脉注射 200 毫克或第 6 周静脉注射 400 毫克）
• 维持阶段TM 剂量：按照剂量递增列线图，剂量水平1 为每天100 毫克（TM 每天100 毫克） Cp 目标：将在当地实验室完成。 目标是比参考实验室的正常下限低 1-6 mg/dL（参见第 7.1 节）。 TM 剂量根据 Cp 水平和 ANC 以 20 毫克 TM 胶囊增量进行。
卡培他滨 剂量：每平方米体表面积 1000 mg，每天两次，每 3 周第 1 至 14 天，总共 6 个月 派姆单抗：将使用标准剂量（第 3 周静脉注射 200 mg 或第 6 周静脉注射 400 mg）一年总计周数，根据包装说明书或医生的选择）。
研究持续时间：TM与卡培他滨和派姆单抗同时给药6个月，TM将继续额外2.5年（TM治疗的总持续时间为3年）。
如果在 +2 剂量水平下未观察到 DLT，则该剂量将进入研究的随机 2 期部分。
随机第 2 阶段：
- 随机分组：患者将以 1:1 的比例随机分配至卡培他滨和 TM 组合与卡培他滨组合。 如果派姆单抗在新辅助治疗中使用，并且肿瘤学团队选择继续在辅助治疗中，则将使用标准剂量（每 3 周 200 mg IV 剂量或第 6 周 400 mg IV 剂量，总共一年，根据说明书或医生的选择）
- 诱导阶段 TM 剂量：将在本研究的 1b 阶段部分确定。 如果在剂量水平 2 时未注明 DLT，则将继续使用每天 180 毫克的 TM 剂量（TM 100 毫克 qAM + 80 毫克 QHS） Cp 目标：将在当地实验室完成。 目标是比参考实验室的正常下限低 1-6 mg/dL（参见第 7.1 节） 卡培他滨 剂量：每平方米体表面积 1000 mg，每天两次，第 1 至 14 天，每 3 天一次周，总共 6 个月 Pembrolizumab：根据医生的选择可选。 将使用标准剂量（每3周200毫克静脉注射或第6周400毫克静脉注射，总计一年，按包装说明书或按医生选择
- 维持阶段 TM 剂量：将在本研究的 1b 阶段确定。 如果在剂量水平 2 时未注明 DLT，则将继续使用 TM 剂量每天 100 mg (TM 100 mg QD) Cp 目标：将在当地实验室完成。 目标是比参考实验室的正常下限低 1-6 mg/dL（参见第 7.1 节）。 TM 剂量根据 Cp 水平和 ANC 以 20 毫克 TM 胶囊增量进行。
卡培他滨 剂量：每平方米体表面积 1000 mg，每天两次，第 1 至 14 天每 3 周一次，总共 6 个月 派姆单抗：根据医生的选择可选。 将使用标准剂量（每第三周 200 毫克静脉注射或每第六周 400 毫克静脉注射，总计一年，根据包装说明书或根据医生的选择。
研究持续时间：TM和卡培他滨将同时给药6个月，TM将继续额外2.5年（TM治疗的总持续时间为3年）。 帕博利珠单抗是可选的，应根据标准指南进行给药。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Naomi Kornhauser, MPH
- 邮箱：naomi.t.kornhauser@hitchcock.org
研究联系人备份
- 姓名：Raven J Lavoie, RN
- 电话号码：(603) 653-3661
- 邮箱：Raven.M.Lavoie@hitchcock.org
学习地点
-
-
Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国、46202
- 尚未招聘
- Indiana University Simon Cancer Center
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首席研究员：
- Bryan Schneider, MD
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、美国、03756
- 招聘中
- Dartmouth Hitchcock Medical Center
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接触：
- Raven Lavoie
- 电话号码：(603) 653-3661
- 邮箱：Raven.M.Lavoie@hitchcock.org
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接触：
- Naomi Kornhauser
- 邮箱：Naomi.T.Kornhauser@hitchcock.org
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首席研究员：
- Linda Vahdat, MD, MBA
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New York
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New York、New York、美国、10016
- 招聘中
- NYU Langone perimutter Cancer Center
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接触：
- Nancy Chan, MD
- 电话号码：212-731-5349
- 邮箱：Nancy.chan29@nyulangone.org
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首席研究员：
- Nancy Chen, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经组织学证实的乳腺恶性肿瘤，即根据 ASCO/CAP 指南定义为 ER 和 PR <1% 且 HER2 阴性的三阴性肿瘤
- 患者必须完成标准新辅助化疗，即至少 6 个化疗周期。
Ib期：患者必须有残留浸润性癌，至少具有以下能力之一：（1）治疗后淋巴结阳性，乳腺无残留浸润性癌； (2) RCB 2 或 RCB 3 MDAH 计算器；标准治疗包括以下内容： (1) 局部治疗： (a) 肿块切除术或乳房切除术至阴性切缘。 (b) 前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术； (c) 如果患者接受了肿瘤切除术，并且考虑胸壁/扩展野放疗，则根据研究者的选择进行乳房放射治疗。 (2)全身治疗：参加试验的患者需要事先进行化疗。 新辅助治疗应包括以下标准治疗： 蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗（即基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗） AC->T、AC->Tcarbo、Keynote 522 方案）或非蒽环类化疗和免疫治疗方案 (NeoPACT)。 患者必须仅在 Ib 期接受新辅助 Pembrolizumab，并计划至少在第一个治疗周期继续辅助治疗。
随机第2期：患者必须有残留浸润性癌，至少具有以下能力之一：（1）治疗后淋巴结阳性，乳腺无残留浸润性癌； (2) RCB 2 或 RCB 3 MDAH 计算器；标准治疗包括以下内容： (1) 局部治疗： (a) 肿块切除术或乳房切除术至阴性切缘。 (b) 前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术； (c) 如果患者接受了肿瘤切除术，并且考虑胸壁/扩展野放疗，则根据研究者的选择进行乳房放射治疗。 (2)全身治疗：参加试验的患者需要事先进行化疗。 新辅助治疗应包括以下标准治疗： 蒽环类药物和紫杉烷类药物治疗（即基于蒽环类药物和紫杉烷类药物的治疗） AC->T、AC->Tcarbo、Keynote 522 方案）或非蒽环类化疗和免疫治疗方案 (NeoPACT)。 允许使用派姆单抗。 患者将按以下方式分层： (1) 治疗（化疗与化疗+免疫治疗）； (2) 年龄（年龄≤40岁 vs >40岁）； (3) RCB 2 与 RCB 3。 这些重要的分层因素代表已知影响 TNBC 患者预后的变量。
- 距离上次化疗或放疗必须至少过去两周。 最近一次手术必须至少过去 4 周。
- 手术和/或全身治疗后（通过入组前胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描以及骨扫描或 PET 扫描）没有疾病的临床或放射学证据。
- 不允许先前使用卡培他滨治疗。
- 由于目前尚无 18 岁以下患者使用 TM 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
- KPS 90 或 100。
- 预期寿命大于3个月。
患者必须具有正常的器官和骨髓功能，定义如下：
- 血红蛋白>10mg/dL
- 绝对中性粒细胞计数 >1,500/ µL
- 血小板>100,000/μL
- 总胆红素 <1.5 x 正常机构限值
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) <1.5 X 机构正常上限
- 可以进行抗骨吸收治疗和狄诺塞麦。
- 如果患者正在接受化疗引起的周围神经病变的药物治疗，则必须接受至少两周的稳定药物治疗。
- TM 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间采取适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，应立即通知她的主治医生。
- 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
- 正常 B12 水平。
排除标准：
- 进入研究前2周内接受过化疗或放疗的患者。 4周内接受过手术的患者。
- 已接受卡培他滨或正在服用华法林的患者
- 在研究开始前 12 周以上接受最后一次乳房手术的患者。
- Ib期：未接受新辅助免疫治疗和/或不打算至少在第一个研究治疗周期继续接受免疫治疗的患者。
- 乳腺癌的客观证据。
- 转移性疾病
- 癌性脑膜炎或活动性脑实质转移。
- 估计肌酐清除率 < 60 毫升/分钟
- 因与 TM 或卡培他滨化学或生物成分相似的化合物引起的过敏反应史。
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 TM 可能具有致畸或堕胎作用。 由于母亲接受 TM 治疗后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在风险，因此如果母亲接受 TM 治疗，应停止母乳喂养。
- 由于免疫缺陷患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者因可能与 TM 存在药代动力学相互作用而被排除在研究之外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：TM 和卡培他滨联合或不联合派姆单抗
四硫代钼酸盐 (TM) 和卡培他滨 +/- 帕博利珠单抗将同时给药 6 个月，TM 将持续 2.5 年以上（TM 治疗的总持续时间为 3 年）
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四硫代钼酸铵 (TM)：四硫代钼酸铵 (TM) 是一种口服降铜剂，已被证实对于威尔逊病和晚期癌症患者是安全的。
TM 形成稳定的铜-钼簇，螯合铜，从而限制其可用性，以保证血管生成因子（包括分泌的金属酶）的正常运作。
TM 抑制多种含铜酶，包括铜蓝蛋白、细胞色素氧化酶、酪氨酸酶，并下调 MMP9 和 VEGF 等细胞因子以及 NF-kB 等转录因子。
临床前和临床数据都表明，TM 可以通过靶向原发性肿瘤的转移起始干细胞成分灭活复合物 IV、将氧化磷转变为糖酵解以及通过基质重塑，有效减少明显和亚临床的肿瘤负荷。
其他名称：
1000mg/m2，每日两次，第 1-14 天，第 21 天，持续 6 个月
其他名称：
如果派姆单抗在新辅助治疗中施用，并且肿瘤学团队选择继续在辅助治疗中，则将使用标准剂量（根据说明书，每第三周静脉注射 200 毫克，或第六周静脉注射 400 毫克，总共一年）
其他名称：
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有源比较器：卡培他滨联合或不联合派姆单抗
卡培他滨 +/- Pembrolizumab 将给药 6 个月（参与者将继续研究 2.5 年）。
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1000mg/m2，每日两次，第 1-14 天，第 21 天，持续 6 个月
其他名称：
如果派姆单抗在新辅助治疗中施用，并且肿瘤学团队选择继续在辅助治疗中，则将使用标准剂量（根据说明书，每第三周静脉注射 200 毫克，或第六周静脉注射 400 毫克，总共一年）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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1b 期：通过剂量限制性毒性数量确定佐剂四硫代钼酸盐与卡培他滨和派姆单抗联合用药的安全性
大体时间：3年
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旨在确定新辅助化疗完成后的三阴性乳腺癌患者和标准手术后的非 pCR (RCB 2, 3) 患者联合使用辅助四硫代钼酸盐与卡培他滨和派姆单抗的安全性。
安全剂量定义为在第 1 周期中不超过六分之一的患者接受 DLT 的剂量水平。
剂量限制毒性 (DLT) 定义为 3 级血液学毒性或非血液学毒性，不包括手足综合征、粘膜炎或腹泻。
DLT 窗口期为 4 周。
所有毒性都会被总结。
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3年
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第 2 阶段：TM 和卡培他滨与卡培他滨之间的远期无复发生存期 (DRFS)（使用 STEEP 系统测量）
大体时间：10年
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本研究的主要终点是 TM 和卡培他滨与卡培他滨之间的远处无复发生存期 (DRFS)。
是否继续使用派姆单抗辅助免疫治疗由研究者选择。
DRFS是根据STEEP系统定义的。
DRFS 的定义包括以下事件：远处复发、乳腺癌死亡、非乳腺癌或不明原因死亡，或任何第二原发性浸润性癌症。
将使用事件时间分析方法（例如对数秩检验和 Cox 回归）分别对两个 RCB 组中的每个组的 DRFS 进行比较。
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10年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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1b 期：使用 STEEP 系统测量 TM、卡培他滨和派姆单抗与卡培他滨和派姆单抗之间的远处无复发生存期 (DRFS)
大体时间：3年
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TM、卡培他滨和派姆单抗与卡培他滨和派姆单抗之间的远处无复发生存期 (DRFS)。
DRFS是根据STEEP系统定义的。
DRFS 的定义包括以下事件：远处复发、乳腺癌死亡、非乳腺癌或不明原因死亡，或任何第二原发性浸润性癌症。
由于样本量小和可能不同的剂量水平，这将进行描述性分析。
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3年
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1b 期：卡培他滨、派姆单抗和 TM 的血浆浓度将在至少 9 名参与本研究 1b 期部分的患者组成的子队列中进行
大体时间：3年
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卡培他滨、派姆单抗和 TM 的药代动力学。
将在血浆中测量卡培他滨和 5 氟尿嘧啶，并在 PBMC 中测量 5FU 细胞内核苷酸。
血浆派姆单抗浓度将使用市售的 ELISA 测定进行测量。
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3年
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第 2 阶段：分别比较两个 RCB 组中每个组的总体生存率
大体时间：10年
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通过 Kaplan-Meier 方法计算两组之间的总生存期 (OS)
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10年
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第 2 阶段：两个 RCB 组中各组的侵袭性无病生存率分别进行比较
大体时间：10年
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通过 Kaplan-Meier 方法计算两臂之间的无创生存期 (iDFS)
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10年
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第 2 阶段：通过 CTCAE v5.0 评估出现治疗相关不良事件的参与者数量，比较卡培他滨和四硫代钼酸盐 +/- 派姆单抗与单独卡培他滨 +/- 派姆单抗
大体时间：5年
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比较卡培他滨和四硫代钼酸盐 +/- 帕博利珠单抗与单独卡培他滨 +/- 帕博利珠单抗的治疗相关不良事件。
将通过计算每种不良事件的频率和 95% 置信区间来描述安全性，每种毒性的最高等级作为患者特定的总结指标。
除了特定时间段（治疗开始后 1 年、2 和 3 年）以评估迟发不良事件外，还将在整个时间段内描述不良事件方面的安全性。
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5年
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第 2 阶段：完成至少 6 个月治疗的患者的生存期
大体时间：10年
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通过 Kaplan 评估完成至少 6 个月 TM 和卡培他滨治疗的患者的总生存期 (OS) 和无创生存期 (iDFS) 与单用卡培他滨（每组+/- 派姆单抗）（足够时间耗尽铜） -迈耶法
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10年
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第 2 阶段：铜消耗对一系列血液生物标志物的影响
大体时间：5年
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铜消耗对一系列血液生物标志物的影响，包括：VEGFR2+ EPC、LOXL-2、ctDNA，以及正在通过相关系数进行验证的其他生物标志物
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5年
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第 2 阶段：患者报告的生活质量测量，以评估在卡培他滨中添加 TM 是否会影响与健康相关的生活质量，以及随时间推移各组之间是否存在差异
大体时间：5年
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患者报告的生活质量 (PRO) 包括：口腔、胃肠道、皮肤、神经系统和治疗相关症状，每 16 周将通过调查对双臂进行评估。
调查问卷采用 5 点李克特量表来评估严重程度，从无、从不、根本不等到非常、持续、非常严重等或是和否。
将对每种症状进行单独的混合线性模型，以比较随机组之间的平均差异。
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5年
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第 2 期：卡培他滨、派姆单抗和 TM 的血浆浓度将在参加本研究随机第 2 期部分的患者亚组中进行
大体时间：5年
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根据 1b 期药代动力学分析，将为研究的随机 2 期部分中的子队列（参与者数量将根据 1b 期结果确定）制定群体药代动力学抽样方案。
卡培他滨、派姆单抗和 TM 的药代动力学。
将在血浆中测量卡培他滨和 5 氟尿嘧啶，并在 PBMC 中测量 5FU 细胞内核苷酸。
血浆派姆单抗浓度将使用市售的 ELISA 测定进行测量。
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5年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Linda Vahdat, MD、study principal investigator
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- STUDY02001837
- R01CA290013 (美国 NIH 拨款/合同)
- CDMRP-eBRAP BC240345 (其他赠款/资助编号：Department of Defense)
- 22VAH837 (其他标识符：Dartmouth Hitchcock)
- NCI-2025-05879 (其他标识符：NCI ID)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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