Studie Tetrathiomolybdate (TM) plus Capecitabine

Vědecké zdůvodnění návrhu studie: Deplece mědi je navržena jako doplněk standardní terapie k překonání mechanismů rezistence, a proto by bylo optimální ji kombinovat se standardní adjuvantní terapií, kterou je v současné době kapecitabin a pembrolizumab.

Studovat design:

Fáze 1b: Pacientky s triple negativním karcinomem prsu, které dokončily standardní neoadjuvantní terapii (chemoterapie + pembrolizumab) a které mají reziduální onemocnění na RCB 2, 3, zahájí adjuvantní léčbu standardní dávkou kapecitabinu, standardní dávkou pembrolizumabu a tetrathiomolybdátem (TM). Pacienti musí podstoupit neoadjuvantní imunoterapii (pembrolizumab) a chtějí pokračovat v adjuvantní imunoterapii alespoň jeden cyklus ve studii. Kapecitabin bude podáván po dobu 6 měsíců se souběžnou TM a TM bude pokračovat dalších 2,5 roku (celkem 3 roky léčby). Pacienti musí zůstat na imunoterapii alespoň první cyklus studie a následně podle volby lékaře.

Tato fáze studie je navržena tak, aby zhodnotila bezpečnost TM s kapecitabinem + imunoterapií (pembrolizumab) jako adjuvantní terapií TNBC.

Při standardním provedení 3+3 je maximální možný celkový počet pacientů 18.

Randomizovaná fáze 2: Pacientky s triple negativním karcinomem prsu, které dokončily standardní neoadjuvantní terapii (chemoterapie +/- pembrolizumab) a které mají reziduální onemocnění na RCB 2, 3, zahájí adjuvantní léčbu standardní dávkou kapecitabinu nebo kapecitabinu a tetrathiomolybdátu (TM). Pokud jim byl podáván neoadjuvantní pembrolizumab a chtějí pokračovat v adjuvantní imunoterapii, mohou pokračovat. Kapecitabin bude podáván po dobu 6 měsíců se souběžnou TM a TM bude pokračovat dalších 2,5 roku (celkem 3 roky léčby). Pokud se rozhodnou pokračovat v imunoterapii, měli by absolvovat celkem jeden rok nebo podle volby lékaře.

Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 mezi dvě léčebná ramena.

V průběhu přibližně 5letého období studie se nashromáždí maximálně 186 pacientů, kteří budou odpovídat za 10% ztrátu ze sledování.

Studijní léčba:

Fáze 1b:

• Dávka indukční fáze TM: podle nomogramu eskalace dávky. Úroveň dávky 1 je 140 mg denně (TM ​​100 mg + 40 mg QHS) Cíl ceruloplasminu (Cp): Bude proveden v místní laboratoři. Cílový cíl Cp je 1-6 mg/dl pod spodní hranicí normálu pro referenční laboratoř (viz část 7.1).

Dávka kapecitabinu: 1000 mg na čtvereční metr plochy povrchu těla dvakrát denně, ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny.

Pembrolizumab: Budou použity standardní dávky (200 mg IV Q3 týdny nebo 400 mg IV Q6 týdnů

• Dávka udržovací fáze TM: podle nomogramu eskalace dávky Úroveň dávky 1 je 100 mg denně (TM ​​100 mg denně) Cíl Cp: Bude proveden v místní laboratoři. Cílem je být 1-6 mg/dl pod spodní hranicí normálu pro referenční laboratoř (viz část 7.1). TM dávkovaný podle hladiny Cp a ANC v přírůstcích 20 mg TM kapsle.

Dávka kapecitabinu: 1000 mg na čtvereční metr plochy tělesného povrchu dvakrát denně, ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny po dobu celkem 6 měsíců Pembrolizumab: Budou použity standardní dávky (200 mg IV Q3 týdny nebo 400 mg IV Q6 týdnů po dobu jednoho roku celkem podle příbalové informace nebo podle volby lékaře).

Délka studie: TM a kapecitabin a pembrolizumab budou podávány souběžně po dobu 6 měsíců a TM bude pokračovat dalších 2,5 roku (celková délka léčby TM je 3 roky).

Pokud není pozorována žádná DLT při hladině dávky +2, pak je to dávka, která postoupí do randomizované fáze 2 části studie.

Randomizovaná fáze 2:

• Randomizace: Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 ke kombinaci kapecitabinu a TM vs. kapecitabinu. Pokud byl pembrolizumab podáván v neoadjuvantní léčbě a onkologický tým se rozhodne pokračovat v adjuvantní léčbě, budou použity standardní dávky (200 mg IV Q3 týdny nebo 400 mg IV Q6 týdnů celkem po dobu jednoho roku podle příbalové informace nebo podle volby lékaře)
• Dávka indukční fáze TM: Bude stanovena ve fázi 1b části této studie. Pokud není na úrovni dávky 2 zaznamenána žádná DLT, pak se bude pokračovat s dávkou TM 180 mg denně (TM ​​100 mg qAM + 80 mg QHS) Cíl Cp: Bude provedeno v místní laboratoři. Cílem je být 1–6 mg/dl pod spodní hranicí normálu pro referenční laboratoř (viz část 7.1) Dávka kapecitabinu: 1000 mg na čtvereční metr plochy povrchu těla, dvakrát denně, 1. až 14. den každé 3. týdnů po dobu celkem 6 měsíců Pembrolizumab: volitelný dle volby lékaře. Budou použity standardní dávky (200 mg IV Q3 týdny nebo 400 mg IV Q6 týdnů celkem po dobu jednoho roku podle příbalové informace nebo podle volby lékaře
• Dávka udržovací fáze TM: Bude stanovena ve fázi 1b části této studie. Pokud není na úrovni dávky 2 zaznamenána žádná DLT, pak se bude pokračovat s dávkou TM 100 mg denně (TM ​​100 mg QD) Cíl Cp: Bude proveden v místní laboratoři. Cílem je být 1-6 mg/dl pod spodní hranicí normálu pro referenční laboratoř (viz část 7.1). TM dávkovaný podle hladiny Cp a ANC v přírůstcích 20 mg TM kapsle.

Dávka kapecitabinu: 1000 mg na čtvereční metr plochy povrchu těla, dvakrát denně, ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny po dobu celkem 6 měsíců Pembrolizumab: volitelný podle volby lékaře. Budou použity standardní dávky (200 mg IV Q3 týdny nebo 400 mg IV Q6 týdnů celkem po dobu jednoho roku podle příbalové informace nebo podle volby lékaře.

Délka studie: TM a kapecitabin budou podávány souběžně po dobu 6 měsíců a TM bude pokračovat dalších 2,5 roku (celková délka léčby TM je 3 roky). Pembrolizumab je volitelný a měl by být podáván podle standardních pokynů.