En studie av tetratiomolybdat (TM) plus capecitabin

Vetenskaplig motivering för studiedesignen: Kopparbrist är designat för att vara ett komplement till standardterapi för att övervinna resistensmekanismer, varför det skulle vara optimalt att kombinera det med standardadjuvant terapi som för närvarande är capecitabin och pembrolizumab.

Studera design:

Fas 1b: Patienter med trippelnegativ bröstcancer som har avslutat standard neoadjuvant behandling (kemoterapi + pembrolizumab) och som har kvarvarande sjukdom vid RCB 2, 3 kommer att påbörja adjuvant behandling med standarddos capecitabin, standarddos pembrolizumab och tetratiomolybdat (TM). Patienter måste ha fått neoadjuvant immunterapi (pembrolizumab) och vilja fortsätta med adjuvant immunterapi under minst en cykel på försök. Capecitabin kommer att vara i 6 månader med samtidig TM och TM kommer att fortsätta i ytterligare 2,5 år (för totalt 3 års behandling). Patienterna måste stanna på immunterapi under åtminstone den första cykeln av studien och därefter enligt läkarens val.

Denna fas av studien är utformad för att bedöma säkerheten för TM med capecitabin + immunterapi (pembrolizumab) som adjuvant terapi för TNBC.

Med en standard 3+3-design är det maximalt möjliga totala antalet patienter 18.

Randomiserad fas 2: Patienter med trippelnegativ bröstcancer som har avslutat standard neoadjuvant behandling (kemoterapi +/- pembrolizumab) och som har kvarvarande sjukdom vid RCB 2, 3 kommer att påbörja adjuvant behandling med standarddos capecitabin eller capecitabin och tetratiomolybdat (TM). Om de fått neoadjuvant pembrolizumab och vill fortsätta med adjuvant immunterapi kan de fortsätta. Capecitabin kommer att vara i 6 månader med samtidig TM och TM kommer att fortsätta i ytterligare 2,5 år (för totalt 3 års behandling). Om de väljer att fortsätta immunterapin bör de slutföra ett år totalt eller enligt läkarens val.

Patienterna kommer att randomiseras med ett allokeringsförhållande på 1:1 mellan de två behandlingsarmarna.

Det kommer att finnas högst 186 patienter för att svara för 10 % förlust för uppföljning under loppet av den cirka 5-åriga studieperioden.

Studiebehandling:

Fas 1b:

• Induktionsfas TM dos: enligt dosökningsnomogram. Dosnivå 1 är 140 mg per dag (TM 100 mg + 40 mg QHS) Ceruloplasmin (Cp) mål: Kommer att göras på lokalt labb. Målet för Cp är att vara 1-6 mg/dL under den nedre normalgränsen för referenslabbet (se avsnitt 7.1).

Capecitabin Dos: 1000 mg per kvadratmeter kroppsyta, två gånger per dag, dag 1 till 14 var tredje vecka.

Pembrolizumab: Standarddoser kommer att användas (200 mg IV Q3 veckor eller 400 mg IV Q6 veckor

• Dos för underhållsfas TM: enligt dosökningsnomogram Dosnivå 1 är 100 mg per dag (TM 100 mg dagligen) Cp-mål: Kommer att göras på lokalt labb. Målet är att ligga 1-6 mg/dL under den nedre normalgränsen för referenslabbet (se avsnitt 7.1). TM doserat enligt Cp-nivå och ANC i 20 mg TM kapselsteg.

Capecitabin Dos: 1000 mg per kvadratmeter kroppsyta, två gånger per dag, dag 1 till 14 var tredje vecka i totalt 6 månader Pembrolizumab: Standarddoser kommer att användas (200 mg IV Q3 veckor eller 400 mg IV Q6 veckor för totalt ett år enligt bipacksedeln eller enligt läkarens val).

Studiens varaktighet: TM och capecitabin och pembrolizumab kommer att administreras samtidigt i 6 månader, och TM kommer att fortsätta i ytterligare 2,5 år (total behandlingslängd på TM är 3 år).

Om ingen DLT observeras vid dosnivå +2 är det den dos som kommer att fortsätta till den randomiserade fas 2-delen av studien.

Randomiserad fas 2:

• Randomisering: Patienterna kommer att randomiseras 1:1 till kombinationen av Capecitabin och TM vs. Capecitabin. Om pembrolizumab administrerades i neoadjuvant miljö och onkologiteamet väljer att fortsätta i adjuvant miljö, kommer standarddoser att användas (200 mg IV Q3 veckor eller 400 mg IV Q6 veckor under totalt ett år enligt bipacksedeln eller enligt läkarens val)
• Induktionsfas TM-dos: Kommer att bestämmas i fas 1b-delen av denna studie. Om inget DLT noterats vid dosnivå 2, kommer du att fortsätta med TM-dos 180 mg per dag (TM 100 mg qAM + 80 mg QHS) Cp-mål: Kommer att göras på lokalt labb. Målet är att vara 1-6 mg/dL under den nedre normalgränsen för referenslabbet (se avsnitt 7.1) Capecitabin Dos: 1000 mg per kvadratmeter kroppsyta, två gånger per dag, dag 1 till 14 var tredje veckor under totalt 6 månader Pembrolizumab: valfritt enligt läkarens val. Standarddoser kommer att användas (200 mg IV Q3 veckor eller 400 mg IV Q6 veckor för totalt ett år per bipacksedel eller enligt läkares val
• Dos för underhållsfas TM: Kommer att bestämmas i fas 1b-delen av denna studie. Om inget DLT noterats vid dosnivå 2, kommer att fortsätta med TM-dos 100 mg per dag (TM 100 mg QD) Cp-mål: Kommer att göras på lokalt labb. Målet är att ligga 1-6 mg/dL under den nedre normalgränsen för referenslabbet (se avsnitt 7.1). TM doserat enligt Cp-nivå och ANC i 20 mg TM kapselsteg.

Capecitabin Dos: 1000 mg per kvadratmeter kroppsyta, två gånger per dag, dag 1 till 14 var tredje vecka under totalt 6 månader Pembrolizumab: valfritt enligt läkarens val. Standarddoser kommer att användas (200 mg IV Q3 veckor eller 400 mg IV Q6 veckor för totalt ett år per bipacksedel eller enligt läkares val.

Studiens varaktighet: TM och capecitabin kommer att administreras samtidigt i 6 månader, och TM kommer att fortsätta i ytterligare 2,5 år (total behandlingslängd på TM är 3 år). Pembrolizumab är valfritt och bör administreras enligt standardriktlinjer.