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欧洲喉器官保存研究 (ELOS) [MK-3475-C44] (ELOS)

2024年9月18日 更新者：Andreas Dietz、University of Leipzig

ELOS - 在 CPS ≥1 早期疗效评估后选择适合喉切除术的晚期喉/下咽癌中，多西他赛和顺铂诱导化疗随后放疗与额外的 PD-1 抑制相比

ELOS 是一项前瞻性、随机、开放标签、对照、双臂平行组、II 期多中心试验，针对局部晚期 III 期、IVA/B 的喉或下咽部头颈鳞状细胞癌 (LHNSCC) 的 PD-L1 -肿瘤组织活检中的表达，计算为CPS≥1可通过全喉切除术治愈。 使用多西紫杉醇和顺铂 (TP) 进行诱导化疗 (IC)，然后进行放疗，将与额外的 PD-1 抑制进行比较。 将在第一个周期 IC (IC-1) 后进行短期诱导早期反应评估后选择患者，旨在保留喉器官，再进行 2 个周期 IC，随后进行放射治疗 (69.6 Gy)，对于达到内镜估计肿瘤表面收缩 (ETSS) ≥ 的反应者30%。 无反应者（ETSS < 30% 或疾病进展）将接受全喉切除术和选择性颈清扫术，然后根据诊所多学科肿瘤委员会的建议进行术后放疗或化放疗。 然而，从第 1 天开始随机分配到干预组的患者将接受 200 毫克 Pembrolizumab (MK-3475) 静脉注射。以 3 周为一个周期 (q3w)，共 17 个周期（12 个月）。 无论 IC-1 后有反应者和喉切除无反应者的 ETSS 状态如何，实验组都将继续使用派姆单抗治疗，独立于 TL 后辅助治疗的后续决定。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

ELOS 是一项前瞻性、随机、开放标签、对照、双臂平行组、II 期多中心试验，针对局部晚期 III 期、IVA/B 的喉或下咽部头颈鳞状细胞癌 (LHNSCC) 的 PD-L1 -肿瘤组织活检中的表达，计算为CPS≥1可通过全喉切除术治愈。 使用多西紫杉醇和顺铂 (TP) 进行诱导化疗 (IC)，然后进行放疗，将与额外的 PD-1 抑制进行比较。 将在第一个周期 IC (IC-1) 后进行短期诱导早期反应评估后选择患者，旨在保留喉器官，再进行 2 个周期 IC，随后进行放射治疗 (69.6 Gy)，对于达到内镜估计肿瘤表面收缩 (ETSS) ≥ 的反应者30%。 无反应者（ETSS < 30% 或疾病进展）将接受全喉切除术和选择性颈清扫术，然后根据诊所多学科肿瘤委员会的建议进行术后放疗或化放疗。 然而，从第 1 天开始随机分配到干预组的患者将接受 200 毫克 Pembrolizumab (MK-3475) 静脉注射。以 3 周为一个周期 (q3w)，共 17 个周期（12 个月）。 无论 IC-1 后有反应者和喉切除无反应者的 ETSS 状态如何，实验组都将继续使用派姆单抗治疗，独立于 TL 后辅助治疗的后续决定。

ELOS 的主要目的是比较可通过喉切除术治愈的晚期 LHNSCC 在标准治疗中添加 KEYTRUDA®（pembrolizumab）所实现的无喉切除生存率 (LFS) 和根据 DeLOS-II 方案 [1] 标准治疗后的 LFS。

假设：与 DeLOS-II 方案的标准治疗相比，在器官保存放化疗治疗中添加派姆单抗 PD-1 抑制可改善无喉切除术生存期 (LFS)。

次要目标是比较通过 FEES 评估的吞咽质量 (QoS)、通过在标准治疗中添加 KEYTRUDA®（派姆单抗）实现的无事件生存期 (EFS) 和总生存期 (OS)，以及根据标准治疗后的 QoS、EFS 和 OS高级 LHNSCC 中的 DeLOS-II 协议。 一般来说，专注于提高喉器官保存质量和程度的试验的主要兴趣是后期功能（特别是“吞咽”）结果。 目前评估 hrQoL 的工具不如利用 FEES 等体检直接客观评估吞咽功能有意义 [2,3]。 FEES 是一种得到广泛认可的可靠方法，可以对吞咽质量进行清晰的评分，例如通过应用 Rosenbek 量表 [3]。 因此，我们决定避免进行此评估的任何调查问卷，包括批准用于头颈癌的调查问卷，因为它们未能具体解决主要研究结果，即功能性喉器官保存。

假设：与根据 DeLOS-II 方案的标准治疗相比，在器官保存放化疗中添加 KEYTRUDA®（pembrolizumab）的 PD-1 抑制可改善 QoS、EFS 和 OS。 EFS 事件定义为干扰正常喉器官功能（独立于原因、肿瘤或治疗相关）、复发（局部、局部或远处）或死亡的任何事件。

  1. Dietz A、Wichmann G 等人。 2018，诱导化疗 (IC) 随后放疗 (RT) 与西妥昔单抗加 IC 和 RT 在 LHSCC 中的比较 - DeLOS-II。 安·安科尔. 2018年10月1日； 29（10）：2105-2114。
  2. Bindewald J，Herrmann E，Dietz A，Wulke C，Meister E，Wollbrück D，Singer S.[喉癌患者的生活质量和声音清晰度——“满意度悖论”的相关性]。 喉鼻学。 2007年6月； 86（6）：426-30。 doi：10.1055/s-2007-966167。
  3. 罗森贝克 JC、罗宾斯 JA、罗克 EB、科伊尔 JL、伍德 JL。 渗透-吸入量表。 吞咽困难。 1996； 11（2）：93-98）

研究类型

介入性

注册 (估计的)

140

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 德国
    • Baden-Würtemberg
      • Mannheim、Baden-Würtemberg、德国、68167
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Mannheim, Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Annette Affolter, PD Dr.
        • 副研究员：
          • Nicole Rotter, Prof. Dr.
      • Ulm、Baden-Würtemberg、德国、89075
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Ulm / Ulm University Medical Center, Klinik für Hals- Nasen-Ohrenheilkunde und Kopf-Halschirurgie, Frauensteige 12
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Simon Laban, Prof. Dr.
        • 副研究员：
          • Thomas Hoffmann, Prof.Dr.
    • Bayern
      • München、Bayern、德国、81675
        • 尚未招聘
        • Klinikum rechts der Isar der TU München, Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Ismaninger Straße 22
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Barbara Wollenberg, Prof. Dr.
        • 副研究员：
          • Markus Wirth, PD Dr.
      • Regensburg、Bayern、德国、93053
        • 招聘中
        • Universität Regensburg, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Franz-Josef-Strauss-Allee 11
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Christoph Süß, Dr. med.
        • 副研究员：
          • Felix Kajetan Steger, Dr. med.
      • Würzburg、Bayern、德国、97080
        • 招聘中
        • Universitätsklinikum Würzburg, Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Josef-Schneider-Straße 8
        • 接触：
          • Thomas Gehrke, PD Dr.
          • 电话号码：0049931-201 21757
          • 邮箱：Gehrke_T@ukw.de
        • 接触：
          • Matthias Scheich, PD Dr.
          • 电话号码：0049931-201 21707
          • 邮箱：Scheich_M@ukw.de
        • 首席研究员：
          • Thomas Gehrke, PD Dr.
        • 副研究员：
          • Matthias Scheich, PD Dr.
    • Brandenburg
      • Potsdam、Brandenburg、德国、14467
        • 尚未招聘
        • Klinikum Ernst von Bergmann, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Charlottenstr. 72
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Grzegorz Kofla, Dr. med.
        • 副研究员：
          • Karin Jordan, Prof. Dr.
    • Nordrhein-Westfalen
      • Köln、Nordrhein-Westfalen、德国、50937
        • 尚未招聘
        • Universitätsklinikum Köln, Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Kerpener Str. 62
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Shachi Sharma, Dr. med.
        • 副研究员：
          • Jens Peter Klußmann, Prof. Dr.
    • Saxon
      • Leipzig、Saxon、德国、04103
        • 招聘中
        • University of Leipzig, Department für Kopf- und Zahnmedizin, Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Liebigstrasse 12
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Andreas Dietz, Prof. Dr.
        • 副研究员：
          • Markus Pirlich, PD Dr.
        • 副研究员：
          • Theresa Wald, Dr.
    • Thüringen
      • Jena、Thüringen、德国
        • 尚未招聘
        • Universitätsklinikum Jena Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Am Klinikum 1
        • 接触：
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Orlando Guntinas-Lichius, Prof. Dr.
        • 副研究员：
          • Thomas Bitter, PD Dr.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

仅当满足以下所有标准时，参与者才有资格参与研究：

  1. 签署知情同意书之日年满 18 岁的男性和女性参与者，根据多学科肿瘤委员会的决定，经组织学确诊为喉或下咽鳞状细胞癌 (SCC)，适合进行全喉切除术。参加了这项研究。
  2. III、IVA 或 IVB 期，只要能够实现清晰的切除边缘 R0 >5 mm，并且不存在颈部淋巴结结外延伸的放射学征象。
  3. 提供了新获得的先前未照射过的肿瘤病灶的切除活检。 福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 的组织块优于载玻片。
  4. 肿瘤活检中的 PD-L1 表达*，CPS ≥1

  5. 男性参与者：

    男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 120 天内使用本方案附录 3 中详述的避孕措施，并在此期间避免捐献精子。

  6. 女性参与者：

    女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    1. 不是有生育能力的女性 (WOCBP) 或
    2. 同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后至少 120 天内遵循避孕指导的 WOCBP。
  7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 到 1。ECOG 评估将在分配/随机化日期前 7 天内进行。
  8. 具有方案（表 4）中定义的足够的器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。

排除标准：

如果符合以下任何标准，参与者将被排除在研究之外：

  1. 在接受第一剂研究药物之前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对 T 或 NK 细胞上另一种刺激或共抑制受体的药物（例如 CTLA-4、OX 40）的治疗，CD137）。
  3. 先前接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。
  4. 之前接受过放射治疗。
  5. 在首次服用研究药物之前 30 天内已接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许接种灭活疫苗。
  6. 目前正在参加或曾经参加过研究药物的研究，或者在第一剂研究干预前 4 周内使用过研究设备。
  7. 诊断为免疫缺陷或在首次服用研究药物前 7 天内正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
  8. 有第二种恶性肿瘤病史，除非已完成潜在治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤证据。
  9. 已知有远处转移，包括活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。
  10. 对派姆单抗和/或其任何赋形剂有严重过敏（≥3 级）。
  11. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要进行全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
  12. 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
  13. 有活动性感染，需要全身治疗。
  14. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行艾滋病毒检测。
  15. 具有已知的乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行乙型肝炎和丙型肝炎检测。
  16. 已知有活动性结核病（结核杆菌）病史。
  17. 具有任何可能混淆研究结果、干扰受试者在整个研究期间参与或不符合受试者参与的最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，根据治疗研究者的意见。
  18. 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
  19. 在研究的预计持续时间内（从筛查访视开始到最后一次试验治疗剂量后 120 天）怀孕或正在哺乳或预期怀孕或生育孩子。
  20. 已接受同种异体组织/实体器官移植。
  21. 已知对治疗期间施用的一种物质不耐受，包括例如 抗生素、止吐药等或同时使用的辅助药物的任何其他成分。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
无干预：A-控制

标准臂：

短路感应 (IC-1)：

T = 多西他赛 75 mg/m^2 静脉注射 第 1 天 P = 顺铂 75 mg/m^2 静脉注射 第 1 天 将在 IC-1 后第 4 周通过内窥镜评估肿瘤表面收缩 (ETSS) 进行疗效评估，以选择早期全喉切除术 (TL) 的无反应者。 应答者从第 11 周开始接受另外 2 个周期的 TP，随后接受放射治疗 (RT)。

ETSS < 30%（无应答者）：

- 根据肿瘤委员会的决定，TL + 辅助放疗或放化疗 (CRT)

ETSS >=30%（响应者）：

2 个进一步的 TP 周期（第 5-7 周的 IC-2，第 8-10 周的 IC-3；与 IC-1 的剂量相同） 放疗 (RT) 加速 IMRT，同时加强，5.5 周内施加的总剂量为 69.6 Gy所有肿瘤定位；临床上未受影响的颈部水平接受 51.6 Gy。

* 协议完全按照 Dietz 等人的 DeLOS-II 协议 A 组。 安·安科尔. 2018年10月1日；29(10):2105-2114
实验性的：B - KEYTRUDA®

干预臂又名实验臂：

治疗与随机分配到标准组 A 的患者相同 + 应用 KEYTRUDA®（pembrolizumab），静脉注射，3 周周期（q3w）200 mg，从第 1 天开始； 17 个周期（12 个月）。 无论 IC-1 后有反应者和喉切除无反应者的 ETSS 状态如何，实验组都将继续使用派姆单抗治疗，独立于 TL 后辅助治疗的后续决定。
生物：KEYTRUDA®
200 毫克 KEYTRUDA® i。 v. 以 3 周为周期（q3w）
其他名称：
  • 派姆单抗
  • MK-3475

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无喉切除术生存期（LFS）
大体时间：24至48个月（灵活随访）

无喉切除生存期 (LFS) 是指在意向治疗人群中，喉部处于原位的患者的生存期，也称为未进行喉切除术的生存期（整个队列的随访直至最后一名患者随机分组后 24 个月）。 喉切除术或任何原因导致的死亡均算作事件。

我们将意向治疗人群中的 LFS 衡量为喉部在位患者的生存时间，即从随机分组日期到 LFS 事件发生日期的时间间隔（整个队列的随访直至随机分组后 24 个月）最后一位患者累积）。 喉切除术或任何原因导致的死亡均算作 LFS 事件。 失访的患者将在最后一次就诊日期进行喉部检查。 招募时间将超过2年，所有患者将被随访至少2年，最长随访时间为4年。
24至48个月（灵活随访）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总生存期 (OS)
大体时间：24至48个月（灵活随访）

总生存期 (OS) 是意向治疗人群中无任何原因死亡的患者的生存期（整个队列的随访直至最后一名患者随机分组后 24 个月）。

我们将意向治疗人群中的 OS 衡量为患者的生存时间，即从随机化日期到任何原因死亡日期的时间间隔（对整个队列进行随访，直至最后一位患者随机化后 24 个月） ）。 失访的患者将在最后一次就诊的日期进行审查。 招募时间将超过2年，所有患者将被随访至少2年，最长随访时间为4年。
24至48个月（灵活随访）
无事件生存（EFS）
大体时间：24至48个月（灵活随访）

无事件生存期（EFS）是指患者在没有发生任何事件的情况下的生存期。 全喉切除术 (TL)、疾病进展、新病变的发生、局部或淋巴结复发、远处转移或任何原因导致的死亡均视为事件。

我们将意向治疗人群中的 EFS 衡量为从随机化日期到任何事件发生日期的时间间隔（整个队列的随访直至最后一名患者随机化后 24 个月）。 失访的患者将在最后一次就诊之日进行审查，无事件发生。 招募时间将超过2年，所有患者将被随访至少2年，最长随访时间为4年。
24至48个月（灵活随访）
无事件生存 (EFS)，替代定义
大体时间：24至48个月（灵活随访）

无事件生存期（EFS）是指患者在没有发生任何事件的情况下的生存期。 由于第 4 周早期反应评估评估的 ETSS <30% 无反应者的早期全喉切除术 (TL) 是 LHSCC 患者的符合方案治疗，根据 IC-1 反应不足，不能选择进一步 2 个周期 TP，然后是RT 实现喉器官保存，EFS 的替代分析不会将无反应者的早期 TL 视为事件。 然而，疾病进展、新病灶的出现、局部或淋巴结复发、远处转移或任何原因导致的死亡以及 IC-1 后 TL > 2 个月或 FFLED 丢失均视为事件。

我们将意向治疗人群中的 EFS 衡量为从随机化日期到事件发生日期的时间间隔。 失访的患者将在最后一次就诊之日进行审查，无事件发生。 招募时间将超过2年，所有患者将被随访至少2年，最长随访时间为4年。
24至48个月（灵活随访）
吞咽质量 (QoS) 和无喉食管功能障碍 (FFLED)
大体时间：24至48个月（灵活随访）

将在随机分组时以及第一周期诱导化疗后 6 个月和 24 个月使用 Rosenbek 量表 (RS) 通过纤维内窥镜吞咽估计 (FEES) 来评估 QoS。 新生吞咽困难（误吸和气道侵入/穿透的 RS >1）或现有吞咽困难 RS 2-5 恶化至 RS ≥6（误吸），是指丧失喉-食管功能障碍（FFLED；事件）。 事件还可能是 24 个月时持续存在气管造口或胃管（24 个月时的事件）或全喉切除术或任何原因导致的死亡。

我们将意向治疗人群中的 FFLED 衡量为从随机化日期到事件发生日期的时间间隔（对整个队列进行随访，直至最后一名患者随机化后 24 个月）。 失访的患者将在最后一次就诊之日进行审查，无事件发生。 招募时间将超过 2 年，所有患者将接受至少 2 年的随访，最长随访时间为 4 年。
24至48个月（灵活随访）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Leipzig

合作者

University of Kiel
University of Cologne
University of Jena
Technical University of Munich
University of Ulm
Wuerzburg University Hospital
Universitätsmedizin Mannheim
University of Göttingen
University of Regensburg
Ernst von Bergmann Hospital

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2024年4月17日

初级完成 (估计的)

2028年12月1日

研究完成 (估计的)

2030年12月1日

研究注册日期

首次提交

2023年11月13日

首先提交符合 QC 标准的

2023年11月13日

首次发布 (实际的)

2023年11月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年9月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年9月18日

最后验证

2024年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 2022-502751-61-00 (其他标识符：European Medicines Agency (CTIS))
  • P_00432 (其他标识符：Paul-Ehrlich-Institut)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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