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Estudio europeo de preservación de órganos de la laringe (ELOS) [MK-3475-C44] (ELOS)

17 de noviembre de 2023 actualizado por: Andreas Dietz, University of Leipzig

ELOS: quimioterapia de inducción con docetaxel y cisplatino seguida de radiación en comparación con inhibición adicional de PD-1 en cáncer de laringe/hipofaringe avanzado CPS ≥1 adecuado para laringectomía seleccionado después de una evaluación de respuesta temprana

ELOS es un ensayo multicéntrico de fase II prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado, de grupos paralelos de dos brazos en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello de laringe o hipofaringe (LHNSCC) local avanzado en estadio III, IVA/B con PD-L1. -expresión dentro de la biopsia de tejido tumoral, calculada como CPS ≥ 1 curable mediante laringectomía total. La quimioterapia de inducción (CI) con docetaxel y cisplatino (TP) seguida de radiación se comparará con una inhibición adicional de PD-1. Los pacientes serán seleccionados después de una breve evaluación de la respuesta temprana de inducción después del primer ciclo IC (IC-1) con el objetivo de preservar el órgano de la laringe mediante 2 ciclos IC adicionales seguidos de radioterapia (69,6 Gy) para los respondedores que logren una contracción endoscópica estimada de la superficie del tumor (ETSS) ≥ 30%. Los que no responden (ETSS <30% o enfermedad en progresión) recibirán laringectomía total y disección selectiva del cuello seguida de radiación o quimiorradiación posoperatoria según la recomendación de la junta multidisciplinaria de tumores de la clínica. Sin embargo, los pacientes asignados al azar al grupo de intervención a partir del día 1 recibirán 200 mg de pembrolizumab (MK-3475) i.v. en ciclo de 3 semanas (q3w) durante 17 ciclos (12 meses). El tratamiento con pembrolizumab continuará en el grupo experimental independientemente del estado de ETSS después de IC-1 tanto en los respondedores como en los laringectomizados que no responden, independientemente de la decisión posterior sobre la terapia adyuvante después de la TL.

Descripción general del estudio

Estado

Aún no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

ELOS es un ensayo multicéntrico de fase II prospectivo, aleatorizado, abierto, controlado, de grupos paralelos de dos brazos en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello de laringe o hipofaringe (LHNSCC) local avanzado en estadio III, IVA/B con PD-L1. -expresión dentro de la biopsia de tejido tumoral, calculada como CPS ≥ 1 curable mediante laringectomía total. La quimioterapia de inducción (CI) con docetaxel y cisplatino (TP) seguida de radiación se comparará con una inhibición adicional de PD-1. Los pacientes serán seleccionados después de una breve evaluación de la respuesta temprana de inducción después del primer ciclo IC (IC-1) con el objetivo de preservar el órgano de la laringe mediante 2 ciclos IC adicionales seguidos de radioterapia (69,6 Gy) para los respondedores que logren una contracción endoscópica estimada de la superficie del tumor (ETSS) ≥ 30%. Los que no responden (ETSS <30% o enfermedad en progresión) recibirán laringectomía total y disección selectiva del cuello seguida de radiación o quimiorradiación posoperatoria según la recomendación de la junta multidisciplinaria de tumores de la clínica. Sin embargo, los pacientes asignados al azar al grupo de intervención a partir del día 1 recibirán 200 mg de pembrolizumab (MK-3475) i.v. en ciclo de 3 semanas (q3w) durante 17 ciclos (12 meses). El tratamiento con pembrolizumab continuará en el grupo experimental independientemente del estado de ETSS después de IC-1 tanto en los respondedores como en los laringectomizados que no responden, independientemente de la decisión posterior sobre la terapia adyuvante después de la TL.

El objetivo principal de ELOS es comparar la supervivencia libre de laringectomía (LFS) lograda agregando KEYTRUDA® (pembrolizumab) al tratamiento estándar y LFS después del tratamiento estándar según el protocolo DeLOS-II [1] en LHNSCC avanzado curable mediante laringectomía.

Hipótesis: agregar la inhibición de PD-1 por pembrolizumab al tratamiento de quimiorradiación para la preservación de órganos mejora la supervivencia libre de laringectomía (LFS) en comparación con el tratamiento estándar según el protocolo DeLOS-II.

Los objetivos secundarios son comparar la calidad de la deglución (QoS) evaluada mediante FEES, la supervivencia libre de eventos (SSC) y la supervivencia general (SG) lograda al agregar KEYTRUDA® (pembrolizumab) al tratamiento estándar y la QoS, SSC y SG después del tratamiento estándar de acuerdo con el protocolo DeLOS-II en LHNSCC avanzado. En general, el interés principal en los ensayos centrados en mejorar la calidad y el grado de conservación de los órganos laríngeos es el resultado funcional tardío (en particular, la "deglución"). Los instrumentos actuales que evalúan la CVRS son menos significativos que la evaluación objetiva directa de la deglución mediante un examen físico como FEES [2,3]. FEES es un método fiable y bien aprobado que permite una puntuación clara de la calidad de la deglución, por ejemplo mediante la aplicación de la escala de Rosenbek [3]. Por lo tanto, decidimos evitar cualquier cuestionario para esta evaluación, incluidos los aprobados para su uso en el cáncer de cabeza y cuello, ya que no abordan específicamente el resultado principal del estudio: la preservación funcional del órgano de la laringe.

Hipótesis: Agregar la inhibición de PD-1 por KEYTRUDA® (pembrolizumab) al tratamiento de quimiorradiación para preservación de órganos mejora la QoS, la SSC y la SG en comparación con el tratamiento estándar según el protocolo DeLOS-II. Los eventos de SSC se definen como cualquier evento que interfiera con la función adecuada de los órganos de la laringe (independientemente de la causa, relacionada con el tumor o el tratamiento), recaída (local, locorregional o distante) o muerte.

  1. Dietz A, Wichmann G, et al. 2018, Quimioterapia de inducción (CI) seguida de radioterapia (RT) versus cetuximab más CI y RT en LHSCC - DeLOS-II. Ann Oncol. 1 de octubre de 2018; 29(10): 2105-2114.
  2. Bindewald J, Herrmann E, Dietz A, Wulke C, Meister E, Wollbrück D, Singer S. [Calidad de vida e inteligibilidad de la voz en pacientes con cáncer de laringe: relevancia de la "paradoja de la satisfacción"]. Laringorrinootología. junio de 2007; 86(6):426-30. doi: 10.1055/s-2007-966167.
  3. Rosenbek JC, Robbins JA, Roecker EB, Coyle JL, Wood JL. Una escala de penetración-aspiración. Disfagia. 1996; 11 (2): 93-98)

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

140

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes:

  1. Los participantes masculinos y femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de células escamosas (CCE) de laringe o hipofaringe según la decisión de la junta multidisciplinaria de tumores aptos para laringectomía total pueden ser inscritos en este estudio.
  2. Estadio III, IVA o IVB, siempre que se puedan lograr márgenes de resección claros R0 >5 mm y no haya signos radiológicos de extensión extraganglionar de los ganglios del cuello.
  3. Haber proporcionado una biopsia por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos.
  4. Expresión de PD-L1* dentro de la biopsia del tumor, CPS ≥1

  5. Participantes masculinos:

    Un participante masculino debe aceptar utilizar un anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

  6. Participantes femeninas:

    Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (ver Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
    2. Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
  7. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de asignación/aleatorización.
  8. Tener una función orgánica adecuada como se define en la (Tabla 4) del protocolo. Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

  1. Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio (ver Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
  2. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor estimulador o coinhibidor en las células T o NK (p. ej., CTLA-4, OX 40 , CD137).
  3. Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación.
  4. Ha recibido radioterapia previa.
  5. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.
  6. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
  7. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  8. Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.
  9. Tiene metástasis a distancia conocidas, incluidas metástasis activas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.
  10. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
  11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
  12. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
  13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
  14. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
  15. Tiene antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo]). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
  16. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
  17. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante.
  18. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
  19. Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
  20. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
  21. Tiene una intolerancia conocida a una de las sustancias administradas durante el tratamiento, incluidas p. antibióticos, antieméticos, etc. o cualquier otro componente de la medicación auxiliar concurrente.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Sin intervención: Un control

Brazo estándar:

Inducción Corta (IC-1):

T = Docetaxel 75 mg/m^2 i.v. día 1 P = Cisplatino 75 mg/m^2 i.v. día 1 La evaluación de la respuesta se realizará en la semana 4 después de IC-1 mediante estimación endoscópica de la contracción de la superficie del tumor (ETSS) para seleccionar a los que no responden a la laringectomía total temprana (TL). Los respondedores reciben 2 ciclos adicionales de TP seguidos de radioterapia (RT) a partir de la semana 11.

ETSS < 30 % (no respondedores):

- TL + RT adyuvante o quimio-radioterapia (CRT) según decisión de la junta de tumores

ETSS >=30% (Respondedor):

2 ciclos de TP adicionales (IC-2 en las semanas 5-7 y IC-3 en las semanas 8-10; las mismas dosis que IC-1) La radioterapia (RT) se acelera con IMRT con refuerzo concomitante con una dosis total de 69,6 Gy aplicada durante 5,5 semanas. a todas las localizaciones de tumores; los niveles del cuello clínicamente no afectados reciben 51,6 Gy.

* el protocolo se ajusta exactamente al grupo A del protocolo DeLOS-II en Dietz et al. Ann Oncol. 2018 1 de octubre;29(10):2105-2114
Experimental: B - KEYTRUDA®

Brazo de intervención también conocido como brazo experimental:

El mismo tratamiento que para los pacientes asignados al azar al grupo estándar A + aplicación de KEYTRUDA® (pembrolizumab), i.v., en un ciclo de 3 semanas (cada 3 semanas) 200 mg, a partir del día 1; durante 17 ciclos (12 meses). El tratamiento con pembrolizumab continuará en el grupo experimental independientemente del estado de ETSS después de IC-1 tanto en los respondedores como en los laringectomizados que no responden, independientemente de la decisión posterior sobre la terapia adyuvante después de la TL.
Biológico: LLAVETRUDA®
200 mg de KEYTRUDA® i. v. en ciclo de 3 semanas (q3w)
Otros nombres:
  • Pembrolizumab
  • MK-3475

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
supervivencia libre de laringectomía (LFS)
Periodo de tiempo: 24 a 48 meses (seguimiento flexible)

La supervivencia libre de laringectomía (LFS, por sus siglas en inglés) es la supervivencia del paciente con laringe en su lugar, también conocida como supervivencia sin laringectomía, en la población por intención de tratar (seguimiento de la cohorte total hasta 24 meses después de la aleatorización del último paciente acumulado). La laringectomía o la muerte por cualquier causa cuentan como evento.

Medimos la LFS en la población por intención de tratar como el tiempo de supervivencia de los pacientes con laringe en el lugar, que es el intervalo de tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento de LFS (seguimiento de la cohorte total hasta 24 meses después de la aleatorización de el último paciente acumulado). La laringectomía o la muerte por cualquier causa cuentan como evento LFS. Los pacientes perdidos durante el seguimiento serán censurados en la fecha de la última visita con laringe colocada. El reclutamiento será de más de 2 años y todos los pacientes serán seguidos durante al menos 2 años, lo que resulta en un tiempo máximo de seguimiento de 4 años.
24 a 48 meses (seguimiento flexible)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
supervivencia general (OS)
Periodo de tiempo: 24 a 48 meses (seguimiento flexible)

La supervivencia global (SG) es la supervivencia del paciente sin muerte por cualquier causa, en la población por intención de tratar (seguimiento de la cohorte total hasta 24 meses después de la aleatorización del último paciente acumulado).

Medimos la SG en la población por intención de tratar como el tiempo de supervivencia de los pacientes como el intervalo de tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa (seguimiento de la cohorte total hasta 24 meses después de la aleatorización del último paciente acumulado). ). Los pacientes perdidos durante el seguimiento serán censurados en la fecha de la última visita. El reclutamiento será de más de 2 años y todos los pacientes serán seguidos durante al menos 2 años, lo que resulta en un tiempo máximo de seguimiento de 4 años.
24 a 48 meses (seguimiento flexible)
supervivencia libre de eventos (SSC)
Periodo de tiempo: 24 a 48 meses (seguimiento flexible)

La supervivencia libre de eventos (SSC) es la supervivencia del paciente sin ningún evento. La laringectomía total (TL), la progresión de la enfermedad, la aparición de nuevas lesiones, la recaída local o ganglionar, las metástasis a distancia o la muerte por cualquier causa cuentan como evento.

Medimos la SSC en la población por intención de tratar como el intervalo de tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cualquier evento (seguimiento de la cohorte total hasta 24 meses después de la aleatorización del último paciente acumulado). Los pacientes perdidos durante el seguimiento serán censurados en la fecha de la última visita sin ningún evento. El reclutamiento será de más de 2 años y todos los pacientes serán seguidos durante al menos 2 años, lo que resulta en un tiempo máximo de seguimiento de 4 años.
24 a 48 meses (seguimiento flexible)
supervivencia libre de eventos (SSC), definición alternativa
Periodo de tiempo: 24 a 48 meses (seguimiento flexible)

La supervivencia libre de eventos (SSC) es la supervivencia del paciente sin ningún evento. Como la laringectomía total temprana (TL) de los pacientes que no responden con ETSS <30% evaluada mediante la evaluación de respuesta temprana en la semana 4 es una terapia por protocolo de pacientes con LHSCC, que de acuerdo con una respuesta insuficiente a IC-1 no se puede seleccionar para 2 ciclos adicionales de TP seguidos de RT para lograr la preservación de los órganos de la laringe, el análisis alternativo de SSC no considerará la TL temprana de quienes no responden como un evento. Sin embargo, la progresión de la enfermedad, la aparición de nuevas lesiones, la recaída local o ganglionar, las metástasis a distancia o la muerte por cualquier causa y la TL >2 meses después de IC-1 o la pérdida de FFLED cuentan como eventos.

Medimos la SSC en la población por intención de tratar como el intervalo de tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento. Los pacientes perdidos durante el seguimiento serán censurados en la fecha de la última visita sin ningún evento. El reclutamiento será de más de 2 años y todos los pacientes serán seguidos durante al menos 2 años, lo que resulta en un tiempo máximo de seguimiento de 4 años.
24 a 48 meses (seguimiento flexible)
calidad de la deglución (QoS) y ausencia de disfunción laringoesofágica (FFLED)
Periodo de tiempo: 24 a 48 meses (seguimiento flexible)

La calidad de servicio se evaluará mediante estimación de la deglución mediante fibra endoscópica (FEES) en el momento de la aleatorización y 6 y 24 meses después del primer ciclo de quimioterapia de inducción utilizando la escala de Rosenbek (RS). La disfagia de novo (RS para aspiración e invasión/penetración de las vías respiratorias >1) o la exacerbación de la disfagia existente RS 2-5 a RS ≥6 (aspiración), es la pérdida de la ausencia de disfunción laringoesofágica (FFLED; evento). Un evento también podría ser la persistencia de traqueostoma o sonda gástrica a los 24 meses (evento a los 24 meses) o laringectomía total o muerte por cualquier causa.

Medimos la FFLED en la población por intención de tratar como el intervalo de tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del evento (seguimiento de la cohorte total hasta 24 meses después de la aleatorización del último paciente acumulado). Los pacientes perdidos durante el seguimiento serán censurados en la fecha de la última visita sin ningún evento. El reclutamiento durará más de 2 años y todos los pacientes serán seguidos durante al menos 2 años, lo que dará como resultado un seguimiento máximo de 4 años.
24 a 48 meses (seguimiento flexible)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

University of Leipzig

Colaboradores

University of Kiel
University of Cologne
University of Jena
Technical University of Munich
University of Ulm
Wuerzburg University Hospital
Universitätsmedizin Mannheim
University of Göttingen
University of Regensburg
Ernst von Bergmann Hospital

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Estimado)

1 de noviembre de 2024

Finalización primaria (Estimado)

1 de diciembre de 2028

Finalización del estudio (Estimado)

1 de diciembre de 2030

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

13 de noviembre de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de noviembre de 2023

Publicado por primera vez (Actual)

18 de noviembre de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

21 de noviembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de noviembre de 2023

Última verificación

1 de noviembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 2022-502751-61-00 (Otro identificador: European Medicines Agency (CTIS))
  • P_00432 (Otro identificador: Paul-Ehrlich-Institut)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

Sí

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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