European Larynx Organ Preservation Study (ELOS) [MK-3475-C44] (ELOS)

Standardní rameno:

Krátká indukce (IC-1):

T = docetaxel 75 mg/m22 i.v. den 1 P = cisplatina 75 mg/m^2 i.v. den 1 Hodnocení odpovědi bude provedeno v týdnu 4 po IC-1 endoskopickým odhadem zmenšení povrchu tumoru (ETSS), aby se vybraly osoby, které nereagují na časnou totální laryngektomii (TL). Respondenti dostávají další 2 cykly TP následované radioterapií (RT) počínaje 11. týdnem.

ETSS < 30 % (nereagující):

- TL + adjuvantní RT nebo chemoradioterapie (CRT) dle rozhodnutí nádorového výboru

ETSS >=30 % (odpovídající):

2 další cykly TP (IC-2 v týdnu 5-7 a IC-3 v týdnu 8-10; stejné dávky jako IC-1) Radioterapie (RT) je akcelerovaná IMRT se současným boostem s celkovou dávkou 69,6 Gy aplikovanou po dobu 5,5 týdne do všech lokalizací nádoru; klinicky neovlivněné úrovně krku dostávají 51,6 Gy.

* protokol je přesně podle větve A protokolu DeLOS-II v Dietz et al. Ann Oncol. 1. října 2018;29(10):2105-2114

Intervenční rameno aka Experimental-Arm:

Léčba stejná jako u pacientů randomizovaných do standardního ramene A + aplikace KEYTRUDA® (pembrolizumab), i.v., ve 3týdenním cyklu (q3w) 200 mg, počáteční den 1; po dobu 17 cyklů (12 měsíců). Léčba pembrolizumabem bude pokračovat v experimentální větvi bez ohledu na stav ETSS po IC-1 u respondérů i nonresponderů s laryngektomií, nezávisle na následném rozhodnutí o adjuvantní léčbě po TL.

• Pembrolizumab
• MK-3475

Přežití bez laryngektomie (LFS) je přežití pacienta s laryngektomií v místě neboli přežití bez laryngektomie v populaci intent-to-treat (sledování celé kohorty do 24 měsíců po randomizaci posledního pacienta). Laryngektomie nebo smrt z jakékoli příčiny se počítají jako událost.

LFS v populaci intent-to-treat měříme jako dobu přežití pacientů s hrtanem na místě, což je časový interval od data randomizace do data události LFS (sledování celé kohorty do 24 měsíců po randomizaci přibyl poslední pacient). Laryngektomie nebo smrt z jakékoli příčiny se počítají jako událost LFS. Pacienti ztracení ve sledování budou cenzurováni k datu poslední návštěvy s hrtanem na místě. Nábor bude trvat déle než 2 roky a všichni pacienti budou sledováni po dobu nejméně 2 let, z čehož vyplývá maximální doba sledování 4 roky.

Celkové přežití (OS) je přežití pacienta bez úmrtí z jakékoli příčiny v populaci intent-to-treat (sledování celé kohorty do 24 měsíců po randomizaci posledního pacienta).

OS v populaci intent-to-treat měříme jako dobu přežití pacientů jako časový interval od data randomizace do data úmrtí z jakékoli příčiny (sledování celé kohorty do 24 měsíců po randomizaci posledního získaného pacienta ). Pacienti ztracení ve sledování budou cenzurováni k datu poslední návštěvy. Nábor bude trvat déle než 2 roky a všichni pacienti budou sledováni po dobu nejméně 2 let, z čehož vyplývá maximální doba sledování 4 roky.

Přežití bez události (EFS) je přežití pacienta bez jakékoli události. Totální laryngektomie (TL), progredující onemocnění, výskyt nových lézí, lokální nebo nodální relaps, vzdálené metastázy nebo úmrtí z jakékoli příčiny se počítají jako příhoda.

EFS v populaci intent-to-treat měříme jako časový interval od data randomizace do data jakékoli události (sledování celé kohorty do 24 měsíců po randomizaci posledního pacienta). Pacienti ztracení ve sledování budou cenzurováni k datu poslední návštěvy bez události. Nábor bude trvat déle než 2 roky a všichni pacienti budou sledováni po dobu nejméně 2 let, z čehož vyplývá maximální doba sledování 4 roky.

Přežití bez události (EFS) je přežití pacienta bez jakékoli události. Vzhledem k tomu, že časná totální laryngektomie (TL) nereagujících pacientů s ETSS <30 % hodnocená hodnocením časné odpovědi ve 4. týdnu je u pacientů s LHSCC terapií podle protokolu, kterou vzhledem k nedostatečné odpovědi na IC-1 nelze zvolit pro další 2 cykly TP následované RT k dosažení zachování orgánu hrtanu nebude alternativní analýza EFS považovat časnou TL u nonresponderů za událost. Nicméně progredující onemocnění, výskyt nových lézí, lokální nebo uzlový relaps, vzdálené metastázy nebo smrt z jakékoli příčiny a TL >2 měsíce po IC-1 nebo ztráta počtu FFLED jako událost.

EFS v populaci intent-to-treat měříme jako časový interval od data randomizace do data události. Pacienti ztracení ve sledování budou cenzurováni k datu poslední návštěvy bez události. Nábor bude trvat déle než 2 roky a všichni pacienti budou sledováni po dobu nejméně 2 let, z čehož vyplývá maximální doba sledování 4 roky.

QoS bude hodnocena vláknovým endoskopickým odhadem polykání (FEES) v době randomizace a 6 a 24 měsíců po prvním cyklu indukční chemoterapie pomocí Rosenbekovy škály (RS). De novo dysfagie (RS pro aspiraci a invazi/penetraci dýchacích cest >1) nebo exacerbace existující dysfagie RS 2-5 až RS ≥6 (aspirace), je ztráta svobody od laryngoesofageální dysfunkce (FFLED; event). Příhodou může být také přetrvávání buď tracheostomu nebo žaludeční sondy po 24 měsících (událost po 24 měsících) nebo totální laryngektomie nebo smrt z jakékoli příčiny.

FFLED v populaci intent-to-treat měříme jako časový interval od data randomizace do data události (sledování celé kohorty do 24 měsíců po randomizaci posledního pacienta). Pacienti ztracení ve sledování budou cenzurováni k datu poslední návštěvy bez události. Nábor bude trvat déle než 2 roky a všichni pacienti budou sledováni po dobu nejméně 2 let, což povede k maximálnímu sledování 4 roky.