针对镰状细胞病（包括器官功能受损）患者的非清髓性 I/II 期单倍相合 HCT 研究

• 纳入标准：

接受者：

参与者必须满足一种疾病类别，要么至少有一种器官受损，要么无法获得其他治疗。

-根据 A、B、C、D 或 E 或镰状细胞特定疗法未改善的并发症，处于疾病相关发病或死亡高风险的镰状细胞病成年患者 (F)：

• 中风定义为临床上显着的神经系统事件，伴有脑 MRI 梗塞或经颅多普勒检查异常 (>=200 m/s)；或者
• 无症状脑梗塞定义为梗塞样病变，基于一维至少 3 毫米的 MRI 信号异常，并且在 FLAIR 或 T2 加权图像（或类似的 3D 成像图像）上的两个平面上可见，并记录由医生进行的神经学检查。神经科医生证明参与者的神经系统检查正常或检查异常，无法用脑部病变的位置来解释；或者
• 镰状细胞相关性肾功能不全，肌酐水平>=正常上限的1.5倍，且肾活检符合镰状细胞肾病或肾病综合征；或者
• 血管闭塞危象和/或右心导管检查记录的肺动脉高压后至少 3 周，三尖瓣反流射流速度 (TRV) >=2.5 m/s；或者
• 镰状肝病定义为基线时铁蛋白 >1000 mcg/L 或直接胆红素 >0.4 mg/dL 且血小板计数 <250 K/μL（无血管闭塞危象）；或者
• 有以下任何一种并发症：

符合 HCT 条件的并发症

接受治疗剂量的 SCD 治疗/药物期间，血管闭塞危象每年 > 1 次入院

急性胸部综合征 (ACS) 接受 SCD 治疗/药物治疗期间的任何 ACS

• 患有疾病相关发病率或死亡率高风险的镰状细胞病儿科患者，定义为 A、B、C、D、E 或 F
• 导致持续 >= 24 小时的局灶性神经功能缺损的神经系统事件（中风的经典临床定义，不需要大脑成像研究）或导致使用 M​​RI 扫描的 T2 加权或 FLAIR 图像异常的局灶性神经系统事件，指示性急性梗塞，没有其他合理的医学解释（脑部 MRI 成像扫描支持中风的定义），或两者都有；或者
• 经颅多普勒 (TCD) 测量异常，颈内动脉末端或大脑中动脉近端部分的时间平均最大平均速度至少为 200 厘米/秒，或者如果使用成像 TCD 方法，则 > 185 厘米/秒以上颅内血管病变的证据；或者
• 无症状脑梗塞定义为梗塞样病变，基于一维至少 3 毫米的 MRI 信号异常，并且在 FLAIR 或 T2 加权图像（或具有 3D 成像的类似图像）上的两个平面上可见，并记录由医生进行的神经学检查。神经科医生证明参与者的神经系统检查正常或检查异常，无法用脑部病变的位置来解释；或者
• 三次急性严重血管闭塞性疼痛发作，需要住院治疗且顽固地接受最大程度的药物治疗；或者
• 至少一次急性胸部综合征发作导致重症监护室需要非机械通气支持：简单鼻插管、需要含氧量的面罩（通气面罩、非重复呼吸器）、简单鼻插管、面罩氧气（例如氧气面罩） 呼吸面罩、非再呼吸器）、持续气道正压通气、同步吸气气道正压通气、双水平气道正压通气、高流量鼻插管或有创机械通气支持（通过气管插管或气管切开术提供）；或者
• 右心导管检查证实肺动脉高压定义为肺动脉压力>25 mmHg

以及严重器官损伤的证据，且至少具有以下一项通常被排除在其他 HCT 方案之外的情况：

• 肾脏损害：CrCl <60 mL/min/1.73m2 基于胱抑素 C 或基于碘酞酸盐/碘海醇或其他等效的 GFR 测试，包括接受血液透析或腹膜透析的患者
• 心脏损伤：射血分数 35-40%
• 肝损伤：桥接纤维化、肝硬化、直接胆红素 > 2 倍正常上限和/或 ALT > 5 倍正常上限

• 肺损伤：调整一氧化碳（DLCO）扩散能力35-40%

  • 或者对于不同的 SCD HCT 方案没有其他治疗选择的人。

非疾病特异性：

• 男性或女性，年龄≥18岁（≥16岁的儿童受试者可在6次成功的成人移植后入组）
• 可用单倍体亲属供体
• 在开始任何研究程序之前能够理解并愿意签署知情同意书
• 血清或尿液 b-HCG 阴性（如适用）

• 同意在输注药品后 12 个月内使用避孕措施。

  • 女性受试者必须同意从筛选开始到药品输注后 12 个月期间使用医学上可接受的节育方法，例如口服避孕药、宫内节育器、屏障和杀精剂或避孕植入/注射。
  • 男性受试者必须同意从筛查开始到药品输注后 12 个月期间使用有效的避孕措施（包括避孕套）。
• 表示愿意遵守所有研究程序以及研究期间的可用性

捐赠者：

根据临床评估，单倍体相合的亲属捐赠者被认为适合并愿意捐赠。 年龄 4 岁或以上、（子弹）20 公斤、有资格捐献造血干细胞、并且愿意为研究捐献血液的捐献者。 将根据现有的 NIH 标准政策和程序对相关捐赠者进行评估，以确定临床捐赠的资格和适宜性。 请注意，所有相关捐赠者都可以参与这项研究，但捐赠者不需要进行干细胞捐赠，因此可能并非所有相关捐赠者都会参加这项研究。

排除标准：

接受者：

符合以下任何条件的个人将被排除在本研究之外：

• 可用的 HLA 匹配的兄弟姐妹捐赠者
• ECOG 表现状态为 3 级或以上。
• DLCO < 预测值的 35%（针对血红蛋白进行校正）。
• 基线氧饱和度 <85% 或 PaO2 <70 mmHg
• 左心室射血分数：ECHO 估计<35%
• 开始调理方案前 1 个月内有不受控制的细菌、病毒或真菌感染（目前正在服用药物且临床症状进展）的证据。 患有移植前呼吸道病毒感染的 HCT 候选者将在我们的移植传染病团队的帮助下接受仔细的下呼吸道疾病临床评估，其中可能包括彻底的体检、影像学和/或支气管肺泡灌洗。 如果下呼吸道疾病或严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 呈阳性，移植将推迟至病情缓解。
• 与 PBSC 移植存活率不相容的重大预期疾病或器官衰竭。
• 怀孕或哺乳
• 供体特异性抗 HLA 抗体 (DSA) >=2000 平均荧光强度 (MFI)
• 有 EBV 血清阳性供者的 EBV 血清阴性患者

捐赠者

-怀孕或哺乳