Ikke-myeloablativ fase I/II haploidentisk HCT-undersøgelse for patienter med seglcellesygdom, herunder kompromitteret organfunktion

• INKLUSIONSKRITERIER:

Modtager:

Deltagerne skal opfylde én sygdomskategori, enten mindst én organskade eller ingen anden adgang til helbredende terapi.

-Voksne patienter med seglcellesygdom med høj risiko for sygdomsrelateret morbiditet eller dødelighed i henhold til A, B, C, D eller E eller komplikationer, der ikke afhjælpes af SIGLE CELLSPECIFIKKE TERAPIER (F):

• Slagtilfælde defineret som en klinisk signifikant neurologisk hændelse, der er ledsaget af et infarkt på cerebral MRI ELLER en unormal trans-kraniel Doppler-undersøgelse (>=200 m/s); ELLER
• Stille hjerneinfarkt defineret som en infarktlignende læsion baseret på en MR-signalabnormitet på mindst 3 mm i én dimension og synlig i to planer på FLAIR- eller T2-vægtede billeder (eller lignende billede med 3D-billeddannelse) og dokumenteret neurologisk undersøgelse udført af en neurolog, der viser, at deltageren har en normal neurologisk undersøgelse eller en abnormitet ved undersøgelsen, der ikke kunne forklares med placeringen af ​​hjernelæsionen/-erne; ELLER
• Seglcelle-relateret nyreinsufficiens defineret ved et kreatininniveau >=1,5 gange den øvre grænse for normal og nyrebiopsi i overensstemmelse med seglcelle nefropati ELLER nefrotisk syndrom; ELLER
• Tricuspidal regurgitant jethastighed (TRV) på >=2,5 m/s mindst 3 uger efter en vaso-okklusiv krise og/eller højre hjertekateterisering-dokumenteret pulmonal hypertension; ELLER
• Seglhepatopati defineret som ENTEN ferritin >1000 mcg/L ELLER direkte bilirubin >0,4 mg/dL ved baseline OG et trombocyttal <250 K/mikroliter (uden vaso-okklusiv krise); ELLER
• Enhver af nedenstående komplikationer:

Komplikation Berettiget til HCT

Vaso-okklusive kriser >1 hospitalsindlæggelse pr. år under en terapeutisk dosis af en SCD-behandling/medicin

Akut brystsyndrom (ACS) Enhver ACS under SCD-behandling/medicinering

• Pædiatriske patienter med seglcellesygdom med høj risiko for sygdomsrelateret morbiditet eller dødelighed, defineret som A, B, C, D, E eller F
• En neurologisk hændelse, der resulterer i fokale neurologiske underskud, der varede >= 24 timer (klassisk klinisk definition af slagtilfælde, der ikke kræver billeddiagnostiske undersøgelser af hjernen) ELLER en fokal neurologisk hændelse, der resulterer i abnormiteter på T2-vægtede eller FLAIR-billeder ved hjælp af en MR-scanning, vejledende af et akut infarkt uden anden rimelig medicinsk forklaring (definition af et slagtilfælde understøttet af MR-scanninger af hjernen), ELLER begge dele; ELLER
• Unormal transkraniel Doppler (TCD) måling med en tidsbestemt gennemsnitlig maksimal middelhastighed på mindst 200 cm/sek. i den terminale del af den indre carotis eller proksimale del af den midterste cerebrale arterie, eller hvis billeddannelses-TCD-metoden anvendes > 185 cm/sek plus tegn på intrakraniel vaskulopati; ELLER
• Silent Cerebral Infarct defineret som en infarktlignende læsion baseret på en MR-signalabnormitet på mindst 3 mm i én dimension og synlig i to planer på FLAIR- eller T2-vægtede billeder (eller lignende billede med 3D-billeddannelse) og dokumenteret neurologisk undersøgelse udført af en neurolog, der viser, at deltageren har en normal neurologisk undersøgelse eller en abnormitet ved undersøgelsen, der ikke kunne forklares med placeringen af ​​hjernelæsionen/-erne; ELLER
• Tre akutte alvorlige vaso-okklusive smerteepisoder, der kræver hospitalsindlæggelse og genstridig mod maksimal medicinsk behandling; ELLER
• Mindst én episode med akut brystsyndrom, der resulterer i intensiv indlæggelse, der kræver ikke-mekanisk ventilatorisk støtte: simpel næsekanyle, ansigtsmaske, der kræver iltindhold (venti-maske, non-rebreather), simpel næsekanyle, ansigtsmaske oxygen (f.eks. ventimask, nonrebreather), kontinuerligt positivt luftvejstryk, synkroniseret inspiratorisk positivt luftvejstryk, bilevel positivt luftvejstryk, high flow næsekanyle eller invasiv mekanisk ventilatorisk støtte (leveres med endotracheal tube eller trakeostomi); ELLER
• Højre hjertekateterisation bekræftede pulmonal hypertension defineret som pulmonal arterietryk >25 mmHg

OG bevis for alvorlig organskade med mindst én af følgende, som typisk er udelukket fra andre HCT-protokoller:

• Nyreskade: CrCl <60 mL/min/1,73m2 cystatin C-baseret eller iothalamat/iohexol-baseret eller anden tilsvarende GFR-test, herunder patienter i hæmodialyse eller peritonealdialyse
• Hjerteskade: Udstødningsfraktion 35-40 %
• Leverskade: brodannende fibrose, skrumpelever, direkte bilirubin > 2x den øvre grænse for normal og/eller ALT > 5x den øvre normalgrænse

• Lungeskade: Justeret diffusionskapacitet af kulilte (DLCO) 35-40 %

  • ELLER som ikke har nogen anden mulighed for helbredende terapi på en anden SCD HCT-protokol.

Ikke sygdomsspecifik:

• Mand eller kvinde, alder >=18 år (pædiatriske forsøgspersoner >=16 år kan tilmeldes efter 6 vellykkede voksentransplantationer)
• Haploidentisk relativ donor tilgængelig
• Evne til at forstå og villig til at underskrive et informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesprocedurer
• Negativt serum eller urin b-HCG, når det er relevant

• Accepter at bruge prævention i 12 måneder efter lægemiddelinfusion.

  • Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode, såsom oral prævention, intrauterin enhed, barriere og spermicid eller præventionsimplantat/-injektion fra start af screening til 12 måneder efter lægemiddelinfusion.
  • Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge effektiv prævention (inklusive kondomer) fra start af screening til 12 måneder efter lægemiddelinfusion.
• Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed

Donor:

Haploidentisk relativ donor vurderes at være egnet og villig til at donere ifølge kliniske evalueringer. Donorer på 4 år eller ældre og (Bullet)20 kg, berettiget til at donere hæmatopoietiske stamceller, og som desuden er villige til at donere blod til forskning. Relaterede donorer vil blive evalueret i overensstemmelse med eksisterende standard NIH-politikker og -procedurer til bestemmelse af berettigelse og egnethed til klinisk donation. Bemærk, at deltagelse i denne undersøgelse tilbydes alle relaterede donorer, men det er ikke påkrævet for en donor at foretage en stamcelledonation, så det er muligt, at ikke alle relaterede donorer vil tilmelde sig denne undersøgelse.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Modtager:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

• Tilgængelig HLA-matchet søskendedonor
• ECOG-ydelsesstatus på 3 eller mere.
• DLCO <35 % forudsagt (korrigeret for hæmoglobin).
• Baseline iltmætning på <85 % eller PaO2 <70 mmHg
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion: <35 % estimeret af ECHO
• Bevis på ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner (i øjeblikket tager medicin og progression af kliniske symptomer) inden for en måned før start af konditioneringsregimet. HCT-kandidater med luftvejsinfektioner før transplantation vil gennemgå en omhyggelig klinisk vurdering med hjælp fra vores transplantationsteam for infektionssygdomme for sygdom i de nedre luftveje, som kan omfatte grundig fysisk undersøgelse, billeddannelse og/eller bronkoalveolær skylning. I tilfælde af sygdom i de nedre luftveje eller alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) positivitet, vil transplantationen blive forsinket indtil opløsning.
• Større forventet sygdom eller organsvigt uforenelig med overlevelse fra PBSC-transplantation.
• Gravid eller ammende
• Donorspecifikke anti-HLA-antistoffer (DSA'er) >=2000 gennemsnitlig fluorescensintensitet (MFI)
• Patienter seronegative for EBV, som har EBV seropositive donorer

Donor

-Gravid eller ammende