Немиелоаблативное гаплоидентичное исследование HCT I/II фазы у пациентов с серповидноклеточной анемией, включая нарушение функции органов

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Получатель:

Участники должны соответствовать одной категории заболеваний: либо повреждение хотя бы одного органа, либо отсутствие другого доступа к лечебной терапии.

-Взрослые пациенты с серповидно-клеточной анемией с высоким риском заболеваемости или смертности, связанной с заболеванием, в соответствии с A, B, C, D или E или с осложнениями, которые не уменьшаются с помощью серповидно-клеточной специфической терапии (F):

• Инсульт определяется как клинически значимое неврологическое событие, которое сопровождается инфарктом на МРТ головного мозга ИЛИ аномальным транскраниальным допплеровским исследованием (>=200 м/с); ИЛИ
• Тихий церебральный инфаркт, определяемый как инфарктоподобное поражение, основанное на отклонении сигнала МРТ размером не менее 3 мм в одном измерении и видимом в двух плоскостях на FLAIR или T2-взвешенных изображениях (или аналогичном изображении с 3D-изображениями) и документированном неврологическом обследовании, проведенном исследователем. невролог, доказавший, что у участника неврологическое обследование нормальное или есть отклонения от нормы при обследовании, которые не могут быть объяснены расположением поражения(й) головного мозга; ИЛИ
• Серповидно-клеточная почечная недостаточность, определяемая уровнем креатинина,> = 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы, и биопсией почки, соответствующей серповидно-клеточной нефропатии ИЛИ нефротическому синдрому; ИЛИ
• Скорость струи трикуспидальной регургитации (TRV) >=2,5 м/с по крайней мере через 3 недели после вазоокклюзионного криза и/или легочной гипертензии, подтвержденной катетеризацией правых отделов сердца; ИЛИ
• Серповидная гепатопатия определяется как ЛИБО ферритин >1000 мкг/л ИЛИ прямой билирубин >0,4 мг/дл исходно И количество тромбоцитов <250 К/мкл (без вазоокклюзионного криза); ИЛИ
• Любое из следующих осложнений:

Осложнение, подходящее для HCT

Вазоокклюзионные кризы >1 госпитализации в год на фоне приема терапевтической дозы лечения/лекарства от ВСС

Острый грудной синдром (ОКС) Любое ОКС во время лечения/лечения ВСС.

• Педиатрические пациенты с серповидноклеточной анемией с высоким риском заболеваемости или смертности, связанных с заболеванием, определяемыми как A, B, C, D, E или F.
• Неврологическое событие, приводящее к очаговому неврологическому дефициту, продолжавшемуся >= 24 часов (классическое клиническое определение инсульта, не требующее визуализационных исследований головного мозга) ИЛИ очаговое неврологическое событие, приводящее к аномалиям на Т2-взвешенных изображениях или изображениях FLAIR с использованием МРТ, показательно острого инфаркта без какого-либо другого разумного медицинского объяснения (определение инсульта, подтвержденное МРТ головного мозга), ИЛИ то и другое; ИЛИ
• Аномальное транскраниальное допплеровское измерение (TCD) со средней по времени максимальной средней скоростью не менее 200 см/сек в конечной части внутренней сонной артерии или проксимальной части средней мозговой артерии или если используется метод визуализации TCD > 185 см/сек плюс признаки внутричерепной васкулопатии; ИЛИ
• Тихий церебральный инфаркт определяется как инфаркт-подобное поражение, основанное на отклонении сигнала МРТ размером не менее 3 мм в одном измерении и видимом в двух плоскостях на FLAIR или T2-взвешенных изображениях (или аналогичном изображении с 3D-изображением) и документированном неврологическом обследовании, проведенном врачом. невролог, доказавший, что у участника неврологическое обследование нормальное или есть отклонения от нормы при обследовании, которые не могут быть объяснены расположением поражения(й) головного мозга; ИЛИ
• Три эпизода острой тяжелой вазоокклюзионной боли, потребовавшие госпитализации и не поддающиеся лечению с помощью максимальной медикаментозной терапии; ИЛИ
• По крайней мере, один эпизод острого грудного синдрома привел к поступлению в отделение интенсивной терапии, требующему немеханической респираторной поддержки: простая назальная канюля, лицевая маска, требующая содержания кислорода (венти-маска, без ребризера), простая назальная канюля, кислородная маска для лица (например, вентиляционная маска, без ребризера), постоянное положительное давление в дыхательных путях, синхронизированное положительное давление на вдохе, двухуровневое положительное давление в дыхательных путях, носовая канюля с высоким потоком или инвазивная механическая поддержка искусственной вентиляции легких (с помощью эндотрахеальной трубки или трахеостомы); ИЛИ
• Катетеризация правых отделов сердца подтвердила легочную гипертензию, определяемую как давление в легочной артерии >25 мм рт. ст.

И признаки тяжелого повреждения органов, по крайней мере, с одним из следующих признаков, которые обычно исключаются из других протоколов HCT:

• Поражение почек: CrCl <60 мл/мин/1,73 м2. Тестирование СКФ на основе цистатина С или на основе иоталамата/йогексола или другого эквивалентного метода, включая пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе
• Поражение сердца: Фракция выброса 35-40%
• Поражение печени: мостиковый фиброз, цирроз печени, прямой билирубин > 2х выше верхней границы нормы и/или АЛТ >5 раз выше верхней границы нормы.

• Поражение легких: Скорректированная диффузионная способность монооксида углерода (DLCO) 35–40 %.

  • ИЛИ у кого нет другого варианта лечения по другому протоколу SCD HCT.

Неспецифические для заболевания:

• Мужчина или женщина, возраст >=18 лет (дети >=16 лет могут быть включены после 6 успешных трансплантаций взрослым)
• Доступен гаплоидентичный родственный донор
• Способность понимать и желать подписать информированное согласие перед началом любых процедур исследования.
• Отрицательный уровень b-ХГЧ в сыворотке или моче, если применимо.

• Согласитесь использовать противозачаточные средства в течение 12 месяцев после инфузии препарата.

  • Субъекты женского пола должны согласиться использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью, такой как оральные контрацептивы, внутриматочная спираль, барьер и спермицид или противозачаточный имплантат/инъекция, с момента начала скрининга до 12 месяцев после инфузии лекарственного препарата.
  • Субъекты мужского пола должны согласиться использовать эффективные средства контрацепции (включая презервативы) с момента начала скрининга и в течение 12 месяцев после введения лекарственного препарата.
• Заявленное желание соблюдать все процедуры исследования и доступность на время обучения

Донор:

Гаплоидентичный относительный донор, признанный подходящим и готовым стать донором согласно клиническим оценкам. Доноры в возрасте 4 лет и старше и (Bullet) 20 кг, имеющие право сдавать гемопоэтические стволовые клетки и дополнительно желающие сдать кровь для исследований. Родственные доноры будут оцениваться в соответствии с существующими стандартными политиками и процедурами NIH для определения соответствия критериям и пригодности для клинического донорства. Обратите внимание, что участие в этом исследовании предлагается всем родственным донорам, но не требуется, чтобы донор сделал пожертвование стволовых клеток, поэтому возможно, что не все родственные доноры примут участие в этом исследовании.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Получатель:

Лицо, отвечающее любому из следующих критериев, будет исключено из участия в этом исследовании:

• Доступный родственный донор, совместимый по HLA
• Статус работоспособности ECOG 3 или более.
• DLCO <35% прогнозируемого (с поправкой на гемоглобин).
• Исходное насыщение кислородом <85% или PaO2 <70 мм рт.ст.
• Фракция выброса левого желудочка: <35% по оценкам ECHO
• Признаки неконтролируемых бактериальных, вирусных или грибковых инфекций (прием лекарств в настоящее время и прогрессирование клинических симптомов) в течение одного месяца до начала режима кондиционирования. Кандидаты на HCT с респираторными вирусными инфекциями перед трансплантацией пройдут тщательную клиническую оценку с помощью нашей команды по инфекционным заболеваниям нижних дыхательных путей, которая может включать тщательный медицинский осмотр, визуализацию и/или бронхоальвеолярный лаваж. В случае заболевания нижних дыхательных путей или тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), трансплантация будет отложена до выздоровления.
• Ожидаемое серьезное заболевание или органная недостаточность, несовместимые с выживанием после трансплантации PBSC.
• Беременность или кормление грудью
• Донорские специфические антитела против HLA (DSA) >=2000 Средняя интенсивность флуоресценции (MFI)
• Пациенты, серонегативные к ВЭБ, у которых есть серопозитивные к ВЭБ доноры

Донор

-Беременность или кормление грудью