Icke-myeloablativ Fas I/II Haploidentisk HCT-studie för patienter med sicklecellssjukdom, inklusive nedsatt organfunktion

• INKLUSIONSKRITERIER:

Mottagare:

Deltagarna måste uppfylla en sjukdomskategori, antingen minst en organskada eller ingen annan tillgång till botande terapi.

-Vuxna patienter med sicklecellssjukdom med hög risk för sjukdomsrelaterad sjuklighet eller mortalitet, enligt A, B, C, D eller E eller komplikationer som inte åtgärdats av SICKELCELLSPECIFIKA TERAPIER (F):

• Stroke definieras som en kliniskt signifikant neurologisk händelse som åtföljs av en infarkt på cerebral MRT ELLER en onormal transkraniell dopplerundersökning (>=200 m/s); ELLER
• Tyst hjärninfarkt definierad som en infarktliknande lesion baserad på en MRT-signalavvikelse på minst 3 mm i en dimension och synlig i två plan på FLAIR- eller T2-viktade bilder (eller liknande bild med 3D-avbildning) och dokumenterad neurologisk undersökning utförd av en neurolog som visar att deltagaren har en normal neurologisk undersökning eller en abnormitet vid undersökning som inte kunde förklaras av platsen för hjärnskadorna; ELLER
• Sicklecellsrelaterad njurinsufficiens definierad av en kreatininnivå >=1,5 gånger den övre gränsen för normal och njurbiopsi förenlig med sicklecellnefropati ELLER nefrotiskt syndrom; ELLER
• Tricuspid regurgitant jethastighet (TRV) på >=2,5 m/s minst 3 veckor efter en vaso-ocklusiv kris och/eller höger hjärta kateterisering-dokumenterad pulmonell hypertoni; ELLER
• Sickle-hepatopati definierad som ANTINGEN ferritin >1000 mcg/L ELLER direkt bilirubin >0,4 mg/dL vid baslinjen OCH ett trombocytantal <250 K/mikroliter (utan vaso-ocklusiv kris); ELLER
• Någon av nedanstående komplikationer:

Komplikation Kvalificerad för HCT

Vaso-ocklusiva kriser >1 sjukhusinläggning per år under en terapeutisk dos av en SCD-behandling/medicinering

Akut bröstsyndrom (ACS) All ACS under SCD-behandling/medicinering

• Pediatriska patienter med sicklecellssjukdom med hög risk för sjukdomsrelaterad sjuklighet eller dödlighet, definierad som A, B, C, D, E eller F
• En neurologisk händelse som resulterar i fokala neurologiska underskott som varade >= 24 timmar (klassisk klinisk definition av stroke, som inte kräver avbildningsstudier av hjärnan) ELLER en fokal neurologisk händelse som resulterar i abnormiteter på T2-viktade eller FLAIR-bilder med hjälp av en MRI-skanning, indikativt av en akut infarkt, utan någon annan rimlig medicinsk förklaring (definition av stroke som stöds med MRT-undersökningar av hjärnan), ELLER båda; ELLER
• Onormal transkraniell Doppler-mätning (TCD) med en tidsbestämd genomsnittlig maximal medelhastighet på minst 200 cm/sek i den terminala delen av den inre halspulsådern eller proximala delen av den mellersta cerebrala artären eller om den avbildande TCD-metoden används > 185 cm/sek plus bevis på intrakraniell vaskulopati; ELLER
• Tyst hjärninfarkt definieras som en infarktliknande lesion baserad på en MRT-signalavvikelse på minst 3 mm i en dimension och synlig i två plan på FLAIR- eller T2-viktade bilder (eller liknande bild med 3D-avbildning) och dokumenterad neurologisk undersökning utförd av en neurolog som visar att deltagaren har en normal neurologisk undersökning eller en abnormitet vid undersökning som inte kunde förklaras av platsen för hjärnskadorna; ELLER
• Tre akuta svåra vaso-ocklusiva smärtepisoder som kräver sjukhusvistelse och motstridig till maximal medicinsk terapi; ELLER
• Minst en episod av akut bröstsyndrom som resulterar i intensivvårdsinläggning som kräver icke-mekaniskt andningsstöd: enkel näskanyl, ansiktsmask som kräver syrehalt (ventimask, icke-rebreather), enkel näskanyl, ansiktsmasksyre (t.ex. ventimask, nonrebreather), kontinuerligt positivt luftvägstryck, synkroniserat inspiratoriskt positivt luftvägstryck, binivå positivt luftvägstryck, högflödes näskanyl eller invasivt mekaniskt ventilationsstöd (levereras genom endotrakealtub eller trakeostomi); ELLER
• Höger hjärtkateterisering bekräftade pulmonell hypertoni definierad som pulmonellt artärtryck >25 mmHg

OCH bevis på allvarlig organskada med minst en av följande som vanligtvis är uteslutna från andra HCT-protokoll:

• Njurskada: CrCl <60 mL/min/1,73m2 cystatin C-baserad eller iothalamat/iohexol-baserad eller annan likvärdig GFR-testning inklusive patienter i hemodialys eller peritonealdialys
• Hjärtskada: Ejektionsfraktion 35-40 %
• Leverskada: Överbryggande fibros, cirros, direkt bilirubin > 2x den övre normalgränsen och/eller ALT >5x den övre normalgränsen

• Lungskada: Justerad diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) 35-40 %

  • ELLER som inte har något annat alternativ för kurativ terapi på ett annat SCD HCT-protokoll.

Icke sjukdomsspecifik:

• Man eller kvinna, ålder >=18 år (pediatriska försökspersoner >=16 år kan registreras efter 6 framgångsrika vuxentransplantationer)
• Haploidentisk släktinggivare tillgänglig
• Förmåga att förstå och villig att underteckna ett informerat samtycke innan några studieförfaranden påbörjas
• Negativt serum eller urin b-HCG, när tillämpligt

• Gå med på att använda preventivmedel i 12 månader efter infusion av läkemedel.

  • Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod såsom ett oralt preventivmedel, intrauterin enhet, barriär och spermiedödande medel, eller preventivmedelsimplantat/injektion från start av screening till 12 månader efter infusion av läkemedel.
  • Manliga försökspersoner måste gå med på att använda effektiva preventivmedel (inklusive kondomer) från start av screening till 12 månader efter infusion av läkemedel.
• Uttalad villighet att följa alla studieprocedurer och tillgänglighet under hela studiens varaktighet

Givare:

Haploidentisk släkting donator som anses lämplig och villig att donera, enligt kliniska utvärderingar. Donatorer som är 4 år eller äldre och (Bullet)20 kg, är berättigade att donera hematopoetiska stamceller och som dessutom är villiga att donera blod för forskning. Relaterade donatorer kommer att utvärderas i enlighet med befintliga NIH-standardpolicyer och -procedurer för fastställande av behörighet och lämplighet för klinisk donation. Observera att deltagande i denna studie erbjuds till alla relaterade donatorer, men att det inte krävs för en donator för att göra en stamcellsdonation, så det är möjligt att inte alla relaterade donatorer kommer att registrera sig för denna studie.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Mottagare:

En person som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i denna studie:

• Tillgänglig HLA-matchad syskondonator
• ECOG-prestandastatus på 3 eller fler.
• DLCO <35 % förutspått (korrigerat för hemoglobin).
• Baslinje syremättnad på <85 % eller PaO2 <70 mmHg
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion: <35 % uppskattad av ECHO
• Bevis på okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner (som för närvarande tar medicin och progression av kliniska symtom) inom en månad innan konditioneringsregimen påbörjas. HCT-kandidater med luftvägsinfektioner före transplantation kommer att genomgå noggrann klinisk bedömning med hjälp av vårt team för transplanterade infektionssjukdomar för sjukdomar i de nedre luftvägarna, vilket kan innefatta grundlig fysisk undersökning, bildbehandling och/eller bronkoalveolär sköljning. Vid sjukdom i de nedre luftvägarna eller positivitet med coronavirus 2 (SARS-CoV-2) för allvarligt akut respiratoriskt syndrom, kommer transplantationen att skjutas upp tills den är klar.
• Stor förväntad sjukdom eller organsvikt som är oförenlig med överlevnad från PBSC-transplantation.
• Gravid eller ammar
• Givarspecifika anti-HLA-antikroppar (DSA) >=2000 genomsnittlig fluorescensintensitet (MFI)
• Patienter seronegativa för EBV som har EBV-seropositiva donatorer

Givare

-Gravid eller ammar