Ikke-myeloablativ fase I/II haploidentisk HCT-studie for pasienter med sigdcellesykdom, inkludert kompromittert organfunksjon

• INKLUSJONSKRITERIER:

Mottaker:

Deltakerne må oppfylle én sykdomskategori, enten minst én organskade eller ingen annen tilgang til kurativ terapi.

- Voksne pasienter med sigdcellesykdom med høy risiko for sykdomsrelatert sykelighet eller dødelighet, i henhold til A, B, C, D eller E eller komplikasjoner som ikke er lindret av SIKKELSPESIFIKKE TERAPIER (F):

• Hjerneslag definert som en klinisk signifikant nevrologisk hendelse som er ledsaget av et infarkt på cerebral MR ELLER en unormal transkraniell dopplerundersøkelse (>=200 m/s); ELLER
• Stille hjerneinfarkt definert som en infarktlignende lesjon basert på en MR-signalavvik på minst 3 mm i én dimensjon og synlig i to plan på FLAIR- eller T2-vektede bilder (eller lignende bilde med 3D-avbildning) og dokumentert nevrologisk undersøkelse utført av en nevrolog som viser at deltakeren har en normal nevrologisk undersøkelse eller en abnormitet ved undersøkelsen som ikke kunne forklares med plasseringen av hjernelesjonen(e); ELLER
• Sigdcelle-relatert nyreinsuffisiens definert av et kreatininnivå >=1,5 ganger øvre grense for normal og nyrebiopsi forenlig med sigdcelle nefropati ELLER nefrotisk syndrom; ELLER
• Trikuspidal regurgitant jethastighet (TRV) på >=2,5 m/s minst 3 uker etter en vaso-okklusiv krise og/eller høyre hjertekateterisering-dokumentert pulmonal hypertensjon; ELLER
• Sigdhepatopati definert som ENTEN ferritin >1000 mcg/l ELLER direkte bilirubin >0,4 mg/dL ved baseline OG et blodplateantall <250 K/mikroliter (uten vaso-okklusiv krise); ELLER
• En av komplikasjonene nedenfor:

Komplikasjon Kvalifisert for HCT

Vaso-okklusive kriser >1 sykehusinnleggelse per år mens du er på en terapeutisk dose av en SCD-behandling/medisinering

Akutt brystsyndrom (ACS) Enhver ACS under SCD-behandling/medisinering

• Pediatriske pasienter med sigdcellesykdom med høy risiko for sykdomsrelatert sykelighet eller dødelighet, definert som A, B, C, D, E eller F
• En nevrologisk hendelse som resulterer i fokale nevrologiske underskudd som varte >= 24 timer (klassisk klinisk definisjon av hjerneslag, som ikke krever bildestudier av hjernen) ELLER en fokal nevrologisk hendelse som resulterer i abnormiteter på T2-vektede eller FLAIR-bilder ved bruk av en MR-skanning, veiledende av et akutt infarkt, uten annen rimelig medisinsk forklaring (definisjon av et slag støttet med MR-skanninger av hjernen), ELLER begge deler; ELLER
• Unormal transkraniell Doppler (TCD) måling med en tidsbestemt gjennomsnittlig maksimal gjennomsnittshastighet på minst 200 cm/sek i den terminale delen av den indre halspulsåren eller den proksimale delen av den midtre cerebrale arterie eller hvis avbildningsmetoden TCD brukes > 185 cm/sek pluss bevis på intrakraniell vaskulopati; ELLER
• Silent Cerebral Infarct definert som en infarktlignende lesjon basert på en MR-signalavvik på minst 3 mm i én dimensjon og synlig i to plan på FLAIR- eller T2-vektede bilder (eller lignende bilde med 3D-avbildning) og dokumentert nevrologisk undersøkelse utført av en nevrolog som viser at deltakeren har en normal nevrologisk undersøkelse eller en abnormitet ved undersøkelsen som ikke kunne forklares med plasseringen av hjernelesjonen(e); ELLER
• Tre akutte alvorlige vaso-okklusive smerteepisoder som krever sykehusinnleggelse og motstandsdyktig mot maksimal medisinsk behandling; ELLER
• Minst én episode med akutt brystsyndrom som resulterer i intensivbehandling som krever ikke-mekanisk ventilasjonsstøtte: enkel nesekanyle, ansiktsmaske som krever oksygeninnhold (venti-maske, ikke-rebreather), enkel nesekanyle, ansiktsmaske-oksygen (f.eks. ventimask, nonrebreather), kontinuerlig positivt luftveistrykk, synkronisert inspiratorisk positivt luftveistrykk, bilevel positivt luftveistrykk, høystrøms nesekanyle eller invasiv mekanisk ventilasjonsstøtte (leveres ved endotrakeal tube eller trakeostomi); ELLER
• Høyre hjertekateterisering bekreftet pulmonal hypertensjon definert som pulmonal arterietrykk >25 mmHg

OG bevis på alvorlig organskade med minst ett av følgende som vanligvis er ekskludert fra andre HCT-protokoller:

• Nyreskade: CrCl <60 mL/min/1,73m2 cystatin C-basert eller iothalamat/iohexol-basert eller annen tilsvarende GFR-testing inkludert pasienter i hemodialyse eller peritonealdialyse
• Hjerteskade: Ejeksjonsfraksjon 35-40 %
• Leverskade: brodannende fibrose, skrumplever, direkte bilirubin > 2x øvre normalgrense og/eller ALT >5x øvre normalgrense

• Lungeskade: Justert diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) 35-40 %

  • ELLER som ikke har andre alternativer for kurativ terapi på en annen SCD HCT-protokoll.

Ikke sykdomsspesifikk:

• Mann eller kvinne, alder >=18 år (pediatriske personer >=16 år kan bli registrert etter 6 vellykkede voksentransplantasjoner)
• Haploidentisk slektningsgiver tilgjengelig
• Evne til å forstå og villig til å signere et informert samtykke før oppstart av noen studieprosedyrer
• Negativt serum eller urin b-HCG, når det er aktuelt

• Godta å bruke prevensjon i 12 måneder etter infusjon av legemiddel.

  • Kvinnelige forsøkspersoner må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode som oral prevensjon, intrauterin enhet, barriere og sæddrepende middel, eller prevensjonsimplantat/-injeksjon fra start av screening til 12 måneder etter infusjon av legemiddelproduktet.
  • Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke effektiv prevensjon (inkludert kondomer) fra start av screening til 12 måneder etter infusjon av legemiddelproduktet.
• Erklært vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet under studiets varighet

Giver:

Haploidentisk slektning donor anses egnet og villig til å donere, i henhold til kliniske evalueringer. Donorer som er 4 år eller eldre og (Bullet)20 kg, er kvalifisert til å donere hematopoietiske stamceller, og som i tillegg er villige til å donere blod til forskning. Beslektede givere vil bli evaluert i henhold til eksisterende standard NIH-retningslinjer og prosedyrer for avgjørelse av kvalifisering og egnethet for klinisk donasjon. Vær oppmerksom på at deltakelse i denne studien tilbys alle beslektede givere, men er ikke nødvendig for at en donor skal kunne donere stamceller, så det er mulig at ikke alle beslektede givere vil melde seg på denne studien.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Mottaker:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

• Tilgjengelig HLA-matchet søskendonor
• ECOG-ytelsesstatus på 3 eller mer.
• DLCO <35 % predikert (korrigert for hemoglobin).
• Baseline oksygenmetning på <85 % eller PaO2 <70 mmHg
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon: <35 % estimert av ECHO
• Bevis på ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (bruker for tiden medisiner og progresjon av kliniske symptomer) innen en måned før oppstart av kondisjoneringsregimet. HCT-kandidater med luftveisinfeksjoner før transplantasjon vil gjennomgå en nøye klinisk vurdering ved hjelp av vårt team for infeksjonstransplantasjoner for sykdommer i nedre luftveier, som kan inkludere grundig fysisk undersøkelse, bildediagnostikk og/eller bronkoalveolær skylling. Ved sykdom i nedre luftveier eller alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) positivitet, vil transplantasjonen bli forsinket til løsning.
• Større forventet sykdom eller organsvikt uforenlig med overlevelse fra PBSC-transplantasjon.
• Gravid eller ammende
• Donorspesifikke anti-HLA-antistoffer (DSA) >=2000 gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI)
• Pasienter seronegative for EBV som har EBV-seropositive donorer

Donor

-Gravid eller ammer