Estudo HCT haploidêntico não mieloablativo de fase I/II para pacientes com doença falciforme, incluindo função orgânica comprometida

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Destinatário:

Os participantes devem preencher uma categoria de doença, com pelo menos um dano a um órgão ou nenhum outro acesso à terapia curativa.

-Pacientes adultos com doença falciforme com alto risco de morbidade ou mortalidade relacionada à doença, de acordo com A, B, C, D ou E ou complicação(ões) não melhorada(s) pelas TERAPIAS ESPECÍFICAS DE CÉLULAS FALCIFORMES (F):

• AVC definido como um evento neurológico clinicamente significativo que é acompanhado por um infarto na ressonância magnética cerebral OU um exame Doppler transcraniano anormal (>=200 m/s); OU
• Infarto cerebral silencioso definido como uma lesão semelhante a um infarto com base em uma anormalidade de sinal de ressonância magnética de pelo menos 3 mm em uma dimensão e visível em dois planos em imagens ponderadas FLAIR ou T2 (ou imagem semelhante com imagem 3D) e exame neurológico documentado realizado por um neurologista demonstrando que o participante tem um exame neurológico normal ou uma anormalidade no exame que não pode ser explicada pela localização da(s) lesão(ões) cerebral(ões); OU
• Insuficiência renal relacionada à anemia falciforme definida por um nível de creatinina> = 1,5 vezes o limite superior do normal e biópsia renal consistente com nefropatia falciforme OU síndrome nefrótica; OU
• Velocidade do jato regurgitante tricúspide (TRV) >=2,5 m/s pelo menos 3 semanas após uma crise vaso-oclusiva e/ou hipertensão pulmonar documentada por cateterismo cardíaco direito; OU
• Hepatopatia falciforme definida como OU ferritina >1000 mcg/L OU bilirrubina direta >0,4 mg/dL no início do estudo E contagem de plaquetas <250 K/microlitro (sem crise vaso-oclusiva); OU
• Qualquer uma das complicações abaixo:

Complicação elegível para HCT

Crises vaso-oclusivas >1 internação hospitalar por ano durante uso de dose terapêutica de tratamento/medicamento para doença falciforme

Síndrome torácica aguda (SCA) Qualquer SCA durante tratamento/medicação para DF

• Pacientes pediátricos com doença falciforme com alto risco de morbidade ou mortalidade relacionada à doença, definidos como A, B, C, D, E ou F
• Um evento neurológico que resultou em déficits neurológicos focais que duraram >= 24 horas (definição clínica clássica de acidente vascular cerebral, que não requer estudos de imagem do cérebro) OU um evento neurológico focal que resultou em anormalidades em imagens ponderadas em T2 ou FLAIR usando uma ressonância magnética, indicativo de um infarto agudo, sem outra explicação médica razoável (definição de acidente vascular cerebral apoiada por ressonância magnética do cérebro), OU ambos; OU
• Medição Doppler transcraniana (TCD) anormal com uma velocidade média máxima cronometrada de pelo menos 200 cm/seg na porção terminal da carótida interna ou porção proximal da artéria cerebral média ou se o método de imagem TCD for usado > 185 cm/seg mais evidência de vasculopatia intracraniana; OU
• Infarto Cerebral Silencioso definido como uma lesão semelhante a um infarto com base em uma anormalidade de sinal de ressonância magnética de pelo menos 3 mm em uma dimensão e visível em dois planos em imagens ponderadas FLAIR ou T2 (ou imagem semelhante com imagem 3D) e exame neurológico documentado realizado por um neurologista demonstrando que o participante tem um exame neurológico normal ou uma anormalidade no exame que não pode ser explicada pela localização da(s) lesão(ões) cerebral(ões); OU
• Três episódios agudos de dor vaso-oclusiva grave que exigiram hospitalização e recalcitrantes à terapia médica máxima; OU
• Pelo menos um episódio de síndrome torácica aguda resultando em internação em terapia intensiva necessitando de suporte ventilatório não mecânico: cânula nasal simples, máscara facial que requer conteúdo de oxigênio (máscara venti, sem rebreather), cânula nasal simples, máscara facial de oxigênio (por exemplo, ventimask, sem rebreather), pressão positiva contínua nas vias aéreas, pressão positiva inspiratória sincronizada nas vias aéreas, pressão positiva de dois níveis nas vias aéreas, cânula nasal de alto fluxo ou suporte ventilatório mecânico invasivo (administrado por tubo endotraqueal ou traqueostomia); OU
• O cateterismo cardíaco direito confirmou hipertensão pulmonar definida como pressão arterial pulmonar >25 mmHg

E evidência de danos graves em órgãos com pelo menos um dos seguintes que são normalmente excluídos de outros protocolos de TCH:

• Danos renais: CrCl <60 mL/min/1,73m2 Teste de TFG à base de cistatina C ou à base de iotalamato/iohexol ou outro equivalente, incluindo pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal
• Danos cardíacos: Fração de ejeção 35-40%
• Danos hepáticos: fibrose em ponte, cirrose, bilirrubina direta > 2x o limite superior do normal e/ou ALT >5x o limite superior do normal

• Danos pulmonares: Capacidade de difusão ajustada de monóxido de carbono (DLCO) 35-40%

  • OU que não têm outra opção de terapia curativa em um protocolo SCD HCT diferente.

Não específico da doença:

• Homem ou mulher, idade >=18 anos (indivíduos pediátricos >=16 anos podem ser inscritos após 6 transplantes de adultos bem-sucedidos)
• Doador relativo haploidêntico disponível
• Capacidade de compreender e estar disposto a assinar um consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo
• b-HCG sérico ou urinário negativo, quando aplicável

• Concordar em usar métodos anticoncepcionais por 12 meses após a infusão do medicamento.

  • As mulheres devem concordar em usar um método de controle de natalidade clinicamente aceitável, como um anticoncepcional oral, dispositivo intrauterino, barreira e espermicida ou implante/injeção anticoncepcional desde o início da triagem até 12 meses após a infusão do medicamento.
  • Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes (incluindo preservativos) desde o início da triagem até 12 meses após a infusão do medicamento.
• Disposição declarada para cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo

Doador:

Doador parente haploidêntico considerado adequado e disposto a doar, de acordo com avaliações clínicas. Doadores com 4 anos ou mais e (Bullet) 20 kg, elegíveis para doar células-tronco hematopoéticas e que também estejam dispostos a doar sangue para pesquisas. Os doadores relacionados serão avaliados de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão do NIH existentes para determinação da elegibilidade e adequação para doação clínica. Observe que a participação neste estudo é oferecida a todos os doadores relacionados, mas não é obrigatória para um doador fazer uma doação de células-tronco, portanto é possível que nem todos os doadores relacionados se inscrevam neste estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Destinatário:

Um indivíduo que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Doador irmão compatível com HLA disponível
• Status de desempenho ECOG de 3 ou mais.
• DLCO <35% do previsto (corrigido para hemoglobina).
• Saturação basal de oxigênio <85% ou PaO2 <70 mmHg
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo: <35% estimada por ECO
• Evidência de infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (atualmente em uso de medicação e progressão dos sintomas clínicos) dentro de um mês antes de iniciar o regime de condicionamento. Os candidatos a HCT com infecções virais respiratórias pré-transplante serão submetidos a uma avaliação clínica cuidadosa com a ajuda de nossa equipe de doenças infecciosas de transplante para doenças do trato respiratório inferior, que pode incluir exame físico completo, exames de imagem e/ou lavagem broncoalveolar. Em caso de doença do trato respiratório inferior ou positividade para síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), o transplante será adiado até a resolução.
• Doença grave prevista ou falência de órgãos incompatível com a sobrevivência do transplante de PBSC.
• Grávida ou amamentando
• Anticorpos anti-HLA específicos do doador (DSAs) >=2000 Intensidade Média de Fluorescência (MFI)
• Pacientes soronegativos para EBV que têm doadores soropositivos para EBV

Doador

-Grávida ou amamentando