Estudio de TCH haploidéntico de fase I/II no mieloablativo para pacientes con anemia de células falciformes, incluida la función orgánica comprometida

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Recipiente:

Los participantes deben cumplir una categoría de enfermedad, ya sea daño de al menos un órgano o ningún otro acceso a terapia curativa.

-Pacientes adultos con anemia de células falciformes con alto riesgo de morbilidad o mortalidad relacionada con la enfermedad, según A, B, C, D o E o complicaciones que no mejoran con TERAPIAS ESPECÍFICAS DE CÉLULAS falciformes (F):

• Accidente cerebrovascular definido como un evento neurológico clínicamente significativo que se acompaña de un infarto en la resonancia magnética cerebral O un examen Doppler transcraneal anormal (>= 200 m/s); O
• Infarto cerebral silencioso definido como una lesión similar a un infarto basada en una anomalía de la señal de resonancia magnética de al menos 3 mm en una dimensión y visible en dos planos en imágenes FLAIR o ponderadas en T2 (o imágenes similares con imágenes en 3D) y un examen neurológico documentado realizado por un neurólogo que demuestre que el participante tiene un examen neurológico normal o una anomalía en el examen que no puede explicarse por la ubicación de la lesión cerebral; O
• Insuficiencia renal relacionada con células falciformes definida por un nivel de creatinina >= 1,5 veces el límite superior de lo normal y una biopsia de riñón compatible con nefropatía de células falciformes O síndrome nefrótico; O
• Velocidad del chorro regurgitante tricúspide (TRV) >= 2,5 m/s al menos 3 semanas después de una crisis vasooclusiva y/o hipertensión pulmonar documentada por cateterismo cardíaco derecho; O
• Hepatopatía falciforme definida como ferritina >1000 mcg/l O bilirrubina directa >0,4 mg/dl al inicio del estudio Y un recuento de plaquetas <250 K/microlitro (sin crisis vasooclusiva); O
• Cualquiera de las siguientes complicaciones:

Complicación elegible para HCT

Crisis vasooclusivas >1 ingreso hospitalario por año mientras se recibe una dosis terapéutica de un tratamiento/medicación para la ECF

Síndrome torácico agudo (SCA) Cualquier SCA durante el tratamiento/medicación para la SCD

• Pacientes pediátricos con anemia de células falciformes con alto riesgo de morbilidad o mortalidad relacionada con la enfermedad, definida como A, B, C, D, E o F
• Un evento neurológico que resultó en déficits neurológicos focales que duró >= 24 horas (definición clínica clásica de accidente cerebrovascular, que no requiere estudios de imágenes del cerebro) O un evento neurológico focal que resultó en anomalías en las imágenes ponderadas en T2 o FLAIR usando una resonancia magnética, indicativo de un infarto agudo, sin otra explicación médica razonable (definición de accidente cerebrovascular respaldada por imágenes por resonancia magnética del cerebro), O ambas; O
• Medición anormal de Doppler transcraneal (TCD) con una velocidad media máxima cronometrada de al menos 200 cm/s en la porción terminal de la carótida interna o la porción proximal de la arteria cerebral media o si se utiliza el método de imágenes TCD > 185 cm/s más evidencia de vasculopatía intracraneal; O
• Infarto cerebral silencioso definido como una lesión similar a un infarto basada en una anomalía de la señal de resonancia magnética de al menos 3 mm en una dimensión y visible en dos planos en imágenes FLAIR o ponderadas en T2 (o imágenes similares con imágenes en 3D) y un examen neurológico documentado realizado por un neurólogo que demuestre que el participante tiene un examen neurológico normal o una anomalía en el examen que no puede explicarse por la ubicación de la lesión cerebral; O
• Tres episodios de dolor vasooclusivo agudo severo que requirieron hospitalización y fueron recalcitrantes al tratamiento médico máximo; O
• Al menos un episodio de síndrome torácico agudo que resulte en ingreso a cuidados intensivos que requiera soporte ventilatorio no mecánico: cánula nasal simple, mascarilla facial que requiera contenido de oxígeno (máscara venti, sin rebreather), cánula nasal simple, mascarilla facial de oxígeno (p. ej. ventimask, sin rebreather), presión positiva continua en las vías respiratorias, presión positiva inspiratoria sincronizada en las vías respiratorias, presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias, cánula nasal de alto flujo o soporte ventilatorio mecánico invasivo (administrado mediante tubo endotraqueal o traqueotomía); O
• El cateterismo cardíaco derecho confirmó la hipertensión pulmonar definida como una presión de la arteria pulmonar >25 mmHg.

Y evidencia de daño orgánico severo con al menos uno de los siguientes que generalmente están excluidos de otros protocolos de HCT:

• Daño renal: CrCl <60 ml/min/1,73 m2 Pruebas de TFG basadas en cistatina C o iotalamato/iohexol u otras pruebas equivalentes, incluidos pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal
• Daño cardíaco: fracción de eyección 35-40%
• Daño hepático: fibrosis puente, cirrosis, bilirrubina directa > 2 veces el límite superior normal y/o ALT > 5 veces el límite superior normal

• Daño pulmonar: Capacidad de difusión ajustada de monóxido de carbono (DLCO) 35-40%

  • O que no tienen otra opción de terapia curativa con un protocolo diferente de SCD HCT.

No específico de enfermedad:

• Hombre o mujer, edad >=18 años (se pueden inscribir sujetos pediátricos >=16 años después de 6 trasplantes exitosos de adultos)
• Donante relativo haploidéntico disponible
• Capacidad para comprender y estar dispuesto a firmar un consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
• b-HCG negativo en suero u orina, cuando corresponda

• Acepte utilizar métodos anticonceptivos durante 12 meses después de la infusión del medicamento.

  • Las mujeres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, como un anticonceptivo oral, dispositivo intrauterino, barrera y espermicida, o implante/inyección anticonceptiva desde el inicio de la evaluación hasta 12 meses después de la infusión del medicamento.
  • Los sujetos masculinos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces (incluidos condones) desde el inicio de la evaluación hasta 12 meses después de la infusión del medicamento.
• Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.

Donante:

Donante familiar haploidéntico considerado apto y dispuesto a donar, según evaluaciones clínicas. Donantes de 4 años o más y (Bullet)20 kg, elegibles para donar células madre hematopoyéticas y que además estén dispuestos a donar sangre para investigación. Los donantes relacionados serán evaluados de acuerdo con las políticas y procedimientos estándar de los NIH existentes para determinar la elegibilidad y la idoneidad para la donación clínica. Tenga en cuenta que la participación en este estudio se ofrece a todos los donantes relacionados, pero no es un requisito para que un donante realice una donación de células madre, por lo que es posible que no todos los donantes relacionados se inscriban en este estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Recipiente:

Una persona que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluida de participar en este estudio:

• Hermano donante compatible con HLA disponible
• Estado funcional ECOG de 3 o más.
• DLCO <35% del previsto (corregido por hemoglobina).
• Saturación basal de oxígeno <85% o PaO2 <70 mmHg
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo: <35% estimado por ECHO
• Evidencia de infecciones bacterianas, virales o fúngicas no controladas (actualmente tomando medicación y progresión de los síntomas clínicos) dentro de un mes antes de comenzar el régimen de acondicionamiento. Los candidatos a HCT con infecciones virales respiratorias previas al trasplante se someterán a una evaluación clínica cuidadosa con la ayuda de nuestro equipo de enfermedades infecciosas de trasplante para detectar enfermedades del tracto respiratorio inferior, que puede incluir un examen físico exhaustivo, imágenes y/o lavado broncoalveolar. En caso de enfermedad del tracto respiratorio inferior o síndrome respiratorio agudo severo con positividad para el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el trasplante se retrasará hasta su resolución.
• Enfermedad grave prevista o insuficiencia orgánica incompatible con la supervivencia del trasplante de PBSC.
• Embarazada o amamantando
• Anticuerpos anti-HLA (DSA) específicos del donante >=2000 Intensidad de fluorescencia media (MFI)
• Pacientes seronegativos para EBV que tienen donantes EBV seropositivos

Donante

-Embarazada o amamantando