Nemyeloablativní haploidentická studie HCT fáze I/II pro pacienty se srpkovitou anémií, včetně narušené funkce orgánů

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Příjemce:

Účastníci musí splňovat jednu kategorii onemocnění, buď alespoň jedno poškození orgánu, nebo žádný jiný přístup ke kurativní terapii.

-Dospělí pacienti se srpkovitou anémií s vysokým rizikem morbidity nebo úmrtnosti související s onemocněním podle A, B, C, D nebo E nebo komplikací, které se nezlepšily pomocí SRPEPKOVÝCH TERAPIE (F):

• Cévní mozková příhoda definovaná jako klinicky významná neurologická příhoda, která je doprovázena infarktem na MRI mozku NEBO abnormálním transkraniálním dopplerovským vyšetřením (>=200 m/s); NEBO
• Tichý mozkový infarkt definovaný jako léze podobná infarktu na základě abnormality signálu MRI alespoň 3 mm v jednom rozměru a viditelná ve dvou rovinách na FLAIR nebo T2 vážených snímcích (nebo podobném obrázku s 3D zobrazením) a zdokumentovaném neurologickém vyšetření provedeném neurolog prokazující, že účastník má normální neurologické vyšetření nebo abnormalitu při vyšetření, kterou nelze vysvětlit umístěním mozkové léze (lézí); NEBO
• Renální insuficience související se srpkovitou anémií definovaná hladinou kreatininu >=1,5násobek horní hranice normy a biopsie ledvin konzistentní se srpkovitou nefropatií NEBO nefrotickým syndromem; NEBO
• Trikuspidální regurgitační proudová rychlost (TRV) >=2,5 m/s alespoň 3 týdny po vazookluzivní krizi a/nebo plicní hypertenzi zdokumentované katetrizací pravého srdce; NEBO
• Srpkovitá hepatopatie definovaná jako BUĎ feritin >1000 mcg/l NEBO přímý bilirubin >0,4 mg/dl na začátku A počet krevních destiček <250 K/mikrolitr (bez vazookluzivní krize); NEBO
• Jakákoli z níže uvedených komplikací:

Komplikace Způsobilé pro HCT

Vazookluzivní krize > 1 hospitalizace za rok při terapeutické dávce léčby/léku SCD

Akutní hrudní syndrom (ACS) Jakýkoli ACS během léčby/léčby SCD

• Pediatričtí pacienti se srpkovitou anémií s vysokým rizikem morbidity nebo mortality související s onemocněním, definovaní jako A, B, C, D, E nebo F
• Neurologická příhoda vedoucí k fokálním neurologickým deficitům, které trvaly >= 24 hodin (klasická klinická definice cévní mozkové příhody, nevyžadující zobrazovací vyšetření mozku) NEBO fokální neurologická příhoda vedoucí k abnormalitám na T2 vážených nebo FLAIR snímcích pomocí MRI skenu, indikativní akutního infarktu bez jiného rozumného lékařského vysvětlení (definice cévní mozkové příhody podpořená zobrazovacími snímky mozku MRI), NEBO obojí; NEBO
• Abnormální transkraniální dopplerovské (TCD) měření s časovanou průměrnou maximální střední rychlostí alespoň 200 cm/s v terminální části vnitřní karotidy nebo proximální části střední mozkové tepny nebo pokud je použita zobrazovací metoda TCD > 185 cm/s plus důkaz intrakraniální vaskulopatie; NEBO
• Tichý mozkový infarkt definovaný jako infarktu podobná léze založená na abnormalitě signálu MRI alespoň 3 mm v jednom rozměru a viditelná ve dvou rovinách na FLAIR nebo T2 vážených snímcích (nebo podobném obrázku s 3D zobrazením) a zdokumentovaném neurologickém vyšetření provedeném neurolog prokazující, že účastník má normální neurologické vyšetření nebo abnormalitu při vyšetření, kterou nelze vysvětlit umístěním mozkové léze (lézí); NEBO
• Tři epizody akutní těžké vazookluzivní bolesti vyžadující hospitalizaci a vzdorující maximální lékařské terapii; NEBO
• Alespoň jedna epizoda akutního hrudního syndromu vedoucí k přijetí na intenzivní péči vyžadující nemechanickou ventilační podporu: jednoduchá nosní kanyla, obličejová maska ​​vyžadující obsah kyslíku (venti maska, bez rebreatheru), jednoduchá nosní kanyla, kyslíková maska ​​na obličej (např. ventimask, nonrebreather), kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách, synchronizovaný inspirační pozitivní tlak v dýchacích cestách, dvouúrovňový pozitivní tlak v dýchacích cestách, nosní kanyla s vysokým průtokem nebo invazivní mechanická ventilační podpora (poskytovaná endotracheální trubicí nebo tracheostomií); NEBO
• Pravostranná srdeční katetrizace potvrdila plicní hypertenzi definovanou jako tlak v plicnici >25 mmHg

A důkaz vážného poškození orgánů s alespoň jedním z následujících, kteří jsou obvykle vyloučeni z jiných protokolů HCT:

• Poškození ledvin: CrCl <60 ml/min/1,73 m2 testování GFR na bázi cystatinu C nebo na bázi iotalamátu/iohexolu nebo jiného ekvivalentního vyšetření GFR včetně pacientů na hemodialýze nebo peritoneální dialýze
• Poškození srdce: Ejekční frakce 35-40%
• Poškození jater: Přemosťující fibróza, cirhóza, přímý bilirubin > 2x horní hranice normy a/nebo ALT > 5x horní hranice normy

• Poškození plic: Upravená difúzní kapacita oxidu uhelnatého (DLCO) 35-40 %

  • NEBO kteří nemají jinou možnost kurativní terapie na jiném protokolu SCD HCT.

Nespecifické pro onemocnění:

• Muž nebo žena, věk >=18 let (dětští jedinci >=16 let mohou být zařazeni po 6 úspěšných transplantacích dospělých)
• Haploidentický relativní dárce k dispozici
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů
• Negativní b-HCG v séru nebo moči, pokud je to vhodné

• Souhlaste s používáním antikoncepce po dobu 12 měsíců po infuzi léku.

  • Ženské subjekty musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce, jako je perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko, bariéra a spermicid nebo antikoncepční implantát/injekce od začátku screeningu do 12 měsíců po infuzi léku.
  • Muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (včetně kondomů) od začátku screeningu do 12 měsíců po infuzi léku.
• Prohlásila ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie

Dárce:

Haploidentický relativní dárce považovaný za vhodného a ochotného darovat podle klinických hodnocení. Dárci ve věku 4 nebo starší a (Bullet) 20 kg, způsobilí darovat krvetvorné kmenové buňky a kteří jsou navíc ochotni darovat krev pro výzkum. Příbuzní dárci budou hodnoceni v souladu se stávajícími standardními politikami a postupy NIH pro stanovení způsobilosti a vhodnosti pro klinické dárcovství. Upozorňujeme, že účast v této studii je nabízena všem příbuzným dárcům, ale není vyžadována, aby dárce daroval kmenové buňky, takže je možné, že se do této studie nezaregistrují všichni příbuzní dárci.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Příjemce:

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v této studii vyloučen:

• Dostupný sourozenecký dárce odpovídající HLA
• Stav výkonu ECOG 3 nebo více.
• DLCO <35 % předpovězeno (upraveno na hemoglobin).
• Základní saturace kyslíkem < 85 % nebo PaO2 < 70 mmHg
• Ejekční frakce levé komory: <35 % odhadem ECHO
• Důkaz o nekontrolovaných bakteriálních, virových nebo plísňových infekcích (v současné době užíváte léky a progrese klinických příznaků) během jednoho měsíce před zahájením přípravného režimu. Kandidáti HCT s předtransplantačními respiračními virovými infekcemi podstoupí pečlivé klinické vyšetření s pomocí našeho týmu pro transplantační infekční onemocnění pro onemocnění dolních cest dýchacích, které může zahrnovat důkladné fyzikální vyšetření, zobrazování a/nebo bronchoalveolární laváž. V případě onemocnění dolních cest dýchacích nebo těžkého akutního respiračního syndromu s pozitivitou koronaviru 2 (SARS-CoV-2) bude transplantace odložena do vyřešení.
• Závažné očekávané onemocnění nebo selhání orgánu neslučitelné s přežitím po transplantaci PBSC.
• Těhotné nebo kojící
• Dárcovské specifické anti-HLA protilátky (DSA) >=2000 střední fluorescenční intenzity (MFI)
• Pacienti séronegativní na EBV, kteří mají EBV séropozitivní dárce

Dárce

- Těhotná nebo kojící