Studio HCT aploidentico di fase I/II non mieloablativo per pazienti affetti da anemia falciforme, inclusa la funzione d'organo compromessa

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Destinatario:

I partecipanti devono soddisfare una categoria di malattia, almeno un danno d'organo o nessun altro accesso alla terapia curativa.

-Pazienti adulti con anemia falciforme ad alto rischio di morbilità o mortalità correlata alla malattia, secondo A, B, C, D o E o complicanza(i) non risolta dalle TERAPIE SPECIFICHE PER L'anemia falciforme (F):

• Ictus definito come un evento neurologico clinicamente significativo accompagnato da un infarto alla risonanza magnetica cerebrale O da un esame Doppler transcranico anomalo (>=200 m/s); O
• Infarto cerebrale silente definito come lesione simil-infartuale basata su un'anomalia del segnale MRI di almeno 3 mm in una dimensione e visibile su due piani su immagini FLAIR o T2 pesate (o immagini simili con imaging 3D) e esame neurologico documentato eseguito da un neurologo che dimostra che il partecipante ha un esame neurologico normale o un'anomalia all'esame che non può essere spiegata dalla posizione delle lesioni cerebrali; O
• Insufficienza renale correlata all'anemia falciforme definita da un livello di creatinina >= 1,5 volte il limite superiore della norma e biopsia renale compatibile con nefropatia falciforme O sindrome nefrosica; O
• Velocità del getto di rigurgito tricuspidale (TRV) >= 2,5 m/s almeno 3 settimane dopo una crisi vaso-occlusiva e/o ipertensione polmonare documentata da cateterizzazione del cuore destro; O
• Epatopatia falciforme definita come ferritina >1000 mcg/L OPPURE bilirubina diretta >0,4 mg/dL al basale E conta piastrinica <250 K/microlitro (senza crisi vaso-occlusiva); O
• Una qualsiasi delle seguenti complicazioni:

Complicazione idonea per l'HCT

Crisi vaso-occlusive >1 ricovero ospedaliero all'anno durante il trattamento con una dose terapeutica di un trattamento/farmaco per la malattia cardiaca improvvisa

Sindrome toracica acuta (ACS) Qualsiasi ACS durante il trattamento/farmaco della SCD

• Pazienti pediatrici con anemia falciforme ad alto rischio di morbilità o mortalità correlata alla malattia, definiti come A, B, C, D, E o F
• Un evento neurologico che ha dato luogo a deficit neurologici focali che sono durati >= 24 ore (definizione clinica classica di ictus, che non richiede studi di imaging del cervello) OPPURE un evento neurologico focale che ha prodotto anomalie sulle immagini T2 pesate o FLAIR utilizzando una scansione MRI, indicativo di un infarto acuto, senza altra spiegazione medica ragionevole (definizione di ictus supportata da scansioni MRI del cervello), OPPURE entrambi; O
• Misurazione Doppler transcranica (TCD) anomala con una velocità media massima temporale di almeno 200 cm/sec nella porzione terminale della carotide interna o nella porzione prossimale dell'arteria cerebrale media o se viene utilizzato il metodo TCD per immagini > 185 cm/sec più evidenza di vasculopatia intracranica; O
• Infarto cerebrale silente definito come una lesione simil-infartuale basata su un'anomalia del segnale MRI di almeno 3 mm in una dimensione e visibile su due piani su immagini FLAIR o T2 pesate (o immagini simili con imaging 3D) e esame neurologico documentato eseguito da un neurologo che dimostra che il partecipante ha un esame neurologico normale o un'anomalia all'esame che non può essere spiegata dalla posizione delle lesioni cerebrali; O
• Tre episodi acuti di dolore vaso-occlusivo grave che hanno richiesto il ricovero ospedaliero e recalcitranti alla massima terapia medica; O
• Almeno un episodio di sindrome toracica acuta risultante in un ricovero in terapia intensiva che richiede supporto ventilatorio non meccanico: cannula nasale semplice, maschera facciale che richiede contenuto di ossigeno (maschera Venti, non rebreather), cannula nasale semplice, maschera facciale con ossigeno (ad es. maschera venti, non rebreather), pressione positiva continua delle vie aeree, pressione positiva inspiratoria sincronizzata delle vie aeree, pressione positiva bilivello delle vie aeree, cannula nasale ad alto flusso o supporto ventilatorio meccanico invasivo (fornito tramite tubo endotracheale o tracheostomia); O
• Il cateterismo del cuore destro ha confermato l'ipertensione polmonare definita come pressione dell'arteria polmonare> 25 mmHg

E evidenza di grave danno d'organo con almeno uno dei seguenti soggetti che sono generalmente esclusi da altri protocolli HCT:

• Danno renale: CrCl <60 ml/min/1,73 m2 Test GFR a base di cistatina C o iotalamato/ioesolo o altro equivalente, inclusi pazienti in emodialisi o dialisi peritoneale
• Danno cardiaco: frazione di eiezione 35-40%
• Danno epatico: fibrosi a ponte, cirrosi, bilirubina diretta > 2 volte il limite superiore della norma e/o ALT > 5 volte il limite superiore della norma

• Danno polmonare: capacità di diffusione corretta del monossido di carbonio (DLCO) 35-40%

  • OPPURE che non hanno altra opzione per la terapia curativa con un diverso protocollo SCD HCT.

Non specifico per la malattia:

• Maschio o femmina, età >=18 anni (i soggetti pediatrici >=16 anni possono essere arruolati dopo 6 trapianti adulti riusciti)
• Disponibile donatore parente aploidentico
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio
• B-HCG nel siero o nelle urine negativo, quando applicabile

• Accettare di utilizzare il controllo delle nascite per 12 mesi dopo l'infusione del farmaco.

  • I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico come un contraccettivo orale, un dispositivo intrauterino, una barriera e uno spermicida o un impianto/iniezione contraccettiva dall'inizio dello screening fino a 12 mesi dopo l'infusione del farmaco.
  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (compresi i preservativi) dall'inizio dello screening fino a 12 mesi dopo l'infusione del farmaco.
• Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per tutta la durata dello studio

Donatore:

Donatore parente aploidentico ritenuto idoneo e disposto a donare, in base alle valutazioni cliniche. Donatori di età pari o superiore a 4 anni e (Bullet) 20 kg, idonei a donare cellule staminali emopoietiche e che sono inoltre disposti a donare sangue per la ricerca. I donatori imparentati saranno valutati in conformità con le politiche e le procedure standard NIH esistenti per la determinazione dell'idoneità e dell'idoneità alla donazione clinica. Si noti che la partecipazione a questo studio è offerta a tutti i donatori imparentati, ma non è obbligatoria affinché un donatore effettui una donazione di cellule staminali, quindi è possibile che non tutti i donatori imparentati si iscriveranno a questo studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Destinatario:

Un individuo che soddisfa uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Donatore fratello HLA compatibile disponibile
• Performance status ECOG pari o superiore a 3.
• DLCO <35% previsto (corretto per l'emoglobina).
• Saturazione di ossigeno basale <85% o PaO2 <70 mmHg
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra: <35% stimata dall'ECHO
• Evidenza di infezioni batteriche, virali o fungine incontrollate (attualmente in corso di assunzione di farmaci e progressione dei sintomi clinici) entro un mese prima dell'inizio del regime di condizionamento. I candidati all'HCT con infezioni virali respiratorie pre-trapianto saranno sottoposti a un'attenta valutazione clinica con l'aiuto del nostro team di malattie infettive dei trapianti per malattie del tratto respiratorio inferiore, che può includere un esame fisico approfondito, imaging e/o lavaggio broncoalveolare. In caso di positività a malattia delle basse vie respiratorie o sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), il trapianto verrà ritardato fino alla risoluzione.
• Malattia grave prevista o insufficienza d'organo incompatibile con la sopravvivenza da trapianto di PBSC.
• Incinta o allattamento
• Anticorpi anti-HLA specifici del donatore (DSA) >=2000 Intensità media di fluorescenza (MFI)
• Pazienti sieronegativi per EBV che hanno donatori sieropositivi per EBV

Donatore

-Incinta o allattamento