Nicht-myeloablative haploidentische HCT-Studie der Phase I/II für Patienten mit Sichelzellenanämie, einschließlich beeinträchtigter Organfunktion

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Empfänger:

Die Teilnehmer müssen eine Krankheitskategorie erfüllen, entweder mindestens einen Organschaden oder keinen anderen Zugang zu einer kurativen Therapie.

-Erwachsene Patienten mit Sichelzellanämie mit hohem Risiko für krankheitsbedingte Morbidität oder Mortalität gemäß A, B, C, D oder E oder Komplikationen, die durch SICHELZELLSPEZIFISCHE THERAPIEN (F) nicht gelindert werden:

• Schlaganfall definiert als ein klinisch bedeutsames neurologisches Ereignis, das von einem Infarkt im zerebralen MRT ODER einer abnormalen transkraniellen Doppler-Untersuchung (>=200 m/s) begleitet wird; ODER
• Stiller Hirninfarkt, definiert als eine infarktähnliche Läsion, basierend auf einer MRT-Signalanomalie von mindestens 3 mm in einer Dimension und sichtbar in zwei Ebenen auf FLAIR- oder T2-gewichteten Bildern (oder einem ähnlichen Bild mit 3D-Bildgebung) und einer dokumentierten neurologischen Untersuchung durch a Ein Neurologe weist nach, dass bei der neurologischen Untersuchung des Teilnehmers eine normale neurologische Untersuchung vorliegt oder dass bei der Untersuchung eine Anomalie vorliegt, die nicht durch den Ort der Hirnläsion(en) erklärt werden kann. ODER
• Sichelzellanämie-bedingte Niereninsuffizienz, definiert durch einen Kreatininspiegel >=1,5-fach über der Obergrenze des Normalwerts und eine Nierenbiopsie, die mit Sichelzellennephropathie ODER nephrotischem Syndrom vereinbar ist; ODER
• Trikuspidal-Regurgitant-Jet-Geschwindigkeit (TRV) von >=2,5 m/s mindestens 3 Wochen nach einer vasookklusiven Krise und/oder einer durch Rechtsherzkatheterisierung dokumentierten pulmonalen Hypertonie; ODER
• Sichel-Hepatopathie definiert als ENTWEDER Ferritin > 1000 µg/L ODER direktes Bilirubin > 0,4 ​​mg/dl zu Studienbeginn UND eine Thrombozytenzahl < 250 K/Mikroliter (ohne vasookklusive Krise); ODER
• Eine der folgenden Komplikationen:

Komplikation Für HCT geeignet

Gefäßverschlusskrisen > 1 Krankenhauseinweisung pro Jahr während einer therapeutischen Dosis einer SCD-Behandlung/Medikation

Akutes Thoraxsyndrom (ACS) Jedes ACS während der SCD-Behandlung/Medikation

• Pädiatrische Patienten mit Sichelzellenanämie mit hohem Risiko für krankheitsbedingte Morbidität oder Mortalität, definiert als A, B, C, D, E oder F
• Ein neurologisches Ereignis, das zu fokalen neurologischen Defiziten führt und >= 24 Stunden andauert (klassische klinische Definition von Schlaganfall, keine bildgebenden Untersuchungen des Gehirns erforderlich) ODER ein fokales neurologisches Ereignis, das zu Anomalien auf T2-gewichteten oder FLAIR-Bildern unter Verwendung eines MRT-Scans führt, als Hinweis eines akuten Infarkts ohne andere vernünftige medizinische Erklärung (Definition eines Schlaganfalls unterstützt durch MRT-Bildgebungsscans des Gehirns), ODER beides; ODER
• Abnormale transkranielle Doppler-Messung (TCD) mit einer zeitgesteuerten durchschnittlichen maximalen Durchschnittsgeschwindigkeit von mindestens 200 cm/s im Endabschnitt der inneren Halsschlagader oder im proximalen Abschnitt der mittleren Hirnarterie oder bei Verwendung der bildgebenden TCD-Methode > 185 cm/s plus Hinweise auf eine intrakranielle Vaskulopathie; ODER
• Stiller Hirninfarkt, definiert als eine infarktähnliche Läsion, basierend auf einer MRT-Signalanomalie von mindestens 3 mm in einer Dimension und sichtbar in zwei Ebenen auf FLAIR- oder T2-gewichteten Bildern (oder einem ähnlichen Bild mit 3D-Bildgebung) und einer dokumentierten neurologischen Untersuchung durch a Ein Neurologe weist nach, dass bei der neurologischen Untersuchung des Teilnehmers eine normale neurologische Untersuchung vorliegt oder dass bei der Untersuchung eine Anomalie vorliegt, die nicht durch den Ort der Hirnläsion(en) erklärt werden kann. ODER
• Drei akute, schwere vasookklusive Schmerzepisoden, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten und sich einer maximalen medikamentösen Therapie widersetzten; ODER
• Mindestens eine akute Thoraxsyndrom-Episode, die zu einer Aufnahme auf die Intensivstation führte und eine nichtmechanische Beatmungsunterstützung erforderte: einfache Nasenkanüle, Gesichtsmaske, die Sauerstoffgehalt erfordert (Beatmungsmaske, Nicht-Rebreather), einfache Nasenkanüle, Gesichtsmaskensauerstoff (z. B. Ventimask, NonRebreather), kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck, synchronisierter inspiratorischer positiver Atemwegsdruck, bilevel positiver Atemwegsdruck, High-Flow-Nasenkanüle oder invasive mechanische Beatmungsunterstützung (durch Endotrachealtubus oder Tracheotomie); ODER
• Eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bestätigte eine pulmonale Hypertonie, definiert als Lungenarteriendruck > 25 mmHg

UND Hinweise auf eine schwere Organschädigung bei mindestens einem der folgenden Personen, die normalerweise von anderen HCT-Protokollen ausgeschlossen sind:

• Nierenschaden: CrCl <60 ml/min/1,73 m2 Cystatin C-basierte oder Iothalamat/Iohexol-basierte oder andere gleichwertige GFR-Tests, einschließlich Patienten unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse
• Herzschaden: Ejektionsfraktion 35–40 %
• Leberschaden: Überbrückende Fibrose, Zirrhose, direktes Bilirubin > 2x der Obergrenze des Normalwerts und/oder ALT > 5x der Obergrenze des Normalwerts

• Lungenschaden: Angepasste Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO) 35–40 %

  • ODER die keine andere Option für eine kurative Therapie nach einem anderen SCD-HCT-Protokoll haben.

Nicht krankheitsspezifisch:

• Männlich oder weiblich, Alter >=18 Jahre (pädiatrische Probanden >=16 Jahre können nach 6 erfolgreichen Transplantationen bei Erwachsenen aufgenommen werden)
• Haploidentischer relativer Spender verfügbar
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, vor Beginn eines Studienverfahrens eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Gegebenenfalls negatives Serum- oder Urin-b-HCG

• Stimmen Sie zu, 12 Monate lang nach der Infusion des Arzneimittels Verhütungsmittel anzuwenden.

  • Weibliche Probanden müssen zustimmen, vom Beginn des Screenings bis 12 Monate nach der Arzneimittelinfusion eine medizinisch akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, z. B. ein orales Kontrazeptivum, ein Intrauterinpessar, ein Barriere- und Spermizid oder ein empfängnisverhütendes Implantat/eine Injektion.
  • Männliche Probanden müssen zustimmen, vom Beginn des Screenings bis 12 Monate nach der Infusion des Arzneimittels eine wirksame Empfängnisverhütung (einschließlich Kondome) anzuwenden.
• Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie

Spender:

Haploidentischer relativer Spender, der gemäß klinischen Bewertungen als geeignet und bereit zur Spende erachtet wird. Spender ab 4 Jahren und 20 kg Körpergewicht, die zur Spende hämatopoetischer Stammzellen berechtigt sind und zusätzlich bereit sind, Blut für Forschungszwecke zu spenden. Verwandte Spender werden gemäß den bestehenden Standardrichtlinien und -verfahren des NIH bewertet, um die Berechtigung und Eignung für eine klinische Spende festzustellen. Beachten Sie, dass die Teilnahme an dieser Studie allen verwandten Spendern angeboten wird, für einen Spender jedoch nicht erforderlich ist, eine Stammzellenspende vorzunehmen. Daher ist es möglich, dass sich nicht alle verwandten Spender für diese Studie anmelden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Empfänger:

Eine Person, die eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Verfügbarer HLA-passender Geschwisterspender
• ECOG-Leistungsstatus von 3 oder mehr.
• DLCO <35 % des Sollwerts (korrigiert um Hämoglobin).
• Ausgangssauerstoffsättigung von <85 % oder PaO2 <70 mmHg
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion: <35 %, geschätzt von ECHO
• Hinweise auf unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (aktuelle Einnahme von Medikamenten und Fortschreiten der klinischen Symptome) innerhalb eines Monats vor Beginn der Konditionierungskur. HCT-Kandidaten mit respiratorischen Virusinfektionen vor der Transplantation werden mit Hilfe unseres Teams für Transplantationsinfektionskrankheiten einer sorgfältigen klinischen Untersuchung auf Erkrankungen der unteren Atemwege unterzogen, die eine gründliche körperliche Untersuchung, Bildgebung und/oder bronchoalveoläre Spülung umfassen kann. Im Falle einer Erkrankung der unteren Atemwege oder einer Positivität mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) wird die Transplantation bis zur Heilung verzögert.
• Schwere zu erwartende Erkrankung oder Organversagen, die mit dem Überleben nach einer PBSC-Transplantation nicht vereinbar ist.
• Schwanger oder stillend
• Spenderspezifische Anti-HLA-Antikörper (DSAs) >=2000 Mittlere Fluoreszenzintensität (MFI)
• EBV-seronegative Patienten mit EBV-seropositiven Spendern

Spender

-Schwangerschaft oder Stillzeit