Ei-myeloablatiivinen vaiheen I/II haploidenttinen HCT-tutkimus potilaille, joilla on sirppisolutauti, mukaan lukien elinten toimintahäiriöt

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Vastaanottaja:

Osallistujien tulee täyttää yksi sairausluokka, joko vähintään yksi elinvaurio tai ei muuta pääsyä parantavaan hoitoon.

- Aikuiset potilaat, joilla on sirppisolusairaus, jolla on suuri riski sairastua tai kuolla sairauteen A, B, C, D tai E mukaan tai komplikaatioita, jotka eivät ole parantuneet SICKLE CELLSPECIFC -HOIDOT (F):

• Aivohalvaus määritellään kliinisesti merkittäväksi neurologiseksi tapahtumaksi, johon liittyy infarkti aivo-MRI:ssä TAI epänormaali transkraniaalinen Doppler-tutkimus (>=200 m/s); TAI
• Hiljainen aivoinfarkti, joka määritellään infarktin kaltaiseksi vaurioksi, joka perustuu vähintään 3 mm:n MRI-signaalin poikkeavuuksiin yhdessä ulottuvuudessa ja joka näkyy kahdessa tasossa FLAIR- tai T2-painotetuissa kuvissa (tai vastaavassa kuvassa 3D-kuvauksella) ja dokumentoituun neurologiseen tutkimukseen neurologi, joka osoittaa, että osallistujalla on normaali neurologinen tutkimus tai poikkeavuus tutkimuksessa, jota ei voida selittää aivovaurion tai -vaurioiden sijainnilla; TAI
• Sirppisoluihin liittyvä munuaisten vajaatoiminta, jonka kreatiniinitaso on >=1,5 kertaa normaalin yläraja ja munuaisbiopsia, joka vastaa sirppisolunefropatiaa TAI nefroottista oireyhtymää; TAI
• Tricuspid regurgitant jet speed (TRV) >=2,5 m/s vähintään 3 viikkoa vaso-okklusiivisen kriisin ja/tai oikean sydämen katetroinnilla dokumentoidun keuhkoverenpainetaudin jälkeen; TAI
• Sirppihepatopatia, joka määritellään JOKO ferritiiniksi > 1000 mcg/L TAI suoraksi bilirubiiniksi > 0,4 ​​mg/dl lähtötilanteessa JA verihiutaleiden määräksi < 250 K/mikrolitra (ilman vaso-okklusiivista kriisiä); TAI
• Mikä tahansa alla olevista komplikaatioista:

Komplikaatio HCT-kelpoinen

Vaso-okklusiiviset kriisit > 1 sairaalahoitokerta vuodessa terapeuttisella annoksella SCD-hoitoa/lääkitystä

Akuutti rintasyndrooma (ACS) Mikä tahansa ACS SCD-hoidon/lääkityksen aikana

• Pediatriset potilaat, joilla on sirppisolusairaus ja joilla on suuri riski sairastua tai kuolla sairauteen ja jotka määritellään A, B, C, D, E tai F
• Neurologinen tapahtuma, joka johtaa fokaaliseen neurologiseen vajeeseen, joka kesti yli 24 tuntia (halvauksen klassinen kliininen määritelmä, joka ei vaadi aivojen kuvantamistutkimuksia) TAI fokaalinen neurologinen tapahtuma, joka johtaa poikkeavuuksiin T2-painotetuissa tai FLAIR-kuvissa MRI-skannauksella, ohjeellinen akuutista infarktista ilman muuta järkevää lääketieteellistä selitystä (aivojen MRI-kuvauksen tukema aivohalvauksen määritelmä), TAI molemmat; TAI
• Epänormaali transkraniaalinen Doppler (TCD) -mittaus, jonka ajastettu keskimääräinen maksiminopeus on vähintään 200 cm/s sisäisen kaulavaltimon terminaalisessa osassa tai keskimmäisen aivovaltimon proksimaalisessa osassa tai jos käytetään kuvantamis-TCD-menetelmää > 185 cm/s plus todisteita kallonsisäisestä vaskulopatiasta; TAI
• Hiljainen aivoinfarkti määritellään infarktin kaltaiseksi leesioksi, joka perustuu vähintään 3 mm:n MRI-signaalin poikkeavuuksiin yhdessä ulottuvuudessa ja joka näkyy kahdessa tasossa FLAIR- tai T2-painotetuissa kuvissa (tai vastaavassa kuvassa 3D-kuvauksella) ja dokumentoituun neurologiseen tutkimukseen, jonka on suorittanut neurologi, joka osoittaa, että osallistujalla on normaali neurologinen tutkimus tai poikkeavuus tutkimuksessa, jota ei voida selittää aivovaurion tai -vaurioiden sijainnilla; TAI
• Kolme akuuttia vakavaa vaso-okklusiivista kipujaksoa, jotka vaativat sairaalahoitoa ja jotka eivät halua maksimaalista lääketieteellistä hoitoa; TAI
• Vähintään yksi akuutti rintasyndroomajakso, joka johtaa tehohoitoon, joka vaatii ei-mekaanista hengitystukea: yksinkertainen nenäkanyyli, happipitoisuutta vaativa kasvonaamio (venti-naamari, ei-rebreather), yksinkertainen nenäkanyyli, kasvonaamion happea (esim. ventimask, nonrebreather), jatkuva positiivinen hengitysteiden paine, synkronoitu sisäänhengityksen positiivinen hengitysteiden paine, kaksitasoinen positiivinen hengitysteiden paine, korkean virtauksen nenäkanyyli tai invasiivinen mekaaninen ventilaatiotuki (toimitetaan endotrakeaalisella putkella tai trakeostomialla); TAI
• Oikean sydämen katetrointi vahvisti keuhkoverenpaineen, joka määritellään keuhkovaltimon paineeksi >25 mmHg

JA todisteet vakavista elinvaurioista, joissa on vähintään yksi seuraavista, jotka tyypillisesti jätetään muiden HCT-protokollien ulkopuolelle:

• Munuaisvaurio: CrCl <60 ml/min/1,73 m2 kystatiini C -pohjainen tai iotalamaatti/joheksolipohjainen tai muu vastaava GFR-testi, mukaan lukien hemodialyysi- tai peritoneaalidialyysipotilaat
• Sydänvaurio: Ejektiofraktio 35-40 %
• Maksavaurio: siltafibroosi, kirroosi, suora bilirubiini > 2x normaalin yläraja ja/tai ALT > 5x normaalin yläraja

• Keuhkovaurio: Säädetty hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) 35-40 %

  • TAI joilla ei ole muuta vaihtoehtoa parantavaan hoitoon eri SCD HCT -protokollalla.

Ei-sairauskohtainen:

• Mies tai nainen, ikä >=18 vuotta (>=16-vuotiaat lapsipotilaat voidaan ottaa mukaan kuuden onnistuneen aikuisen elinsiirron jälkeen)
• Haploidenttinen suhteellinen luovuttaja saatavilla
• Kyky ymmärtää ja halukas allekirjoittamaan tietoinen suostumus ennen minkään tutkimuksen aloittamista
• Negatiivinen seerumin tai virtsan b-HCG, tarvittaessa

• Sitoudu käyttämään ehkäisyä 12 kuukauden ajan lääkevalmisteen infuusion jälkeen.

  • Naispuolisten on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, kuten oraalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, estettä ja siittiöiden torjunta-ainetta tai ehkäisyimplanttia/-injektiota seulonnan alusta 12 kuukauden ajan lääkevalmisteen infuusion jälkeen.
  • Miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä (mukaan lukien kondomit) seulonnan alusta 12 kuukauden ajan lääkevalmisteen infuusion jälkeen.
• Ilmoitettu valmius noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuus tutkimuksen ajan

Lahjoittaja:

Haploidenttinen suhteellinen luovuttaja, joka katsottiin sopivaksi ja halukas luovuttamaan kliinisen arvioinnin perusteella. Yli 4-vuotiaat ja (Bullet)20 kg:n luovuttajat, jotka ovat oikeutettuja luovuttamaan hematopoieettisia kantasoluja ja jotka ovat lisäksi valmiita luovuttamaan verta tutkimukseen. Sukulaiset luovuttajat arvioidaan olemassa olevien NIH:n standardikäytäntöjen ja -menettelyjen mukaisesti kliiniseen luovutukseen kelpaavuuden ja soveltuvuuden määrittämiseksi. Huomaa, että osallistumista tähän tutkimukseen tarjotaan kaikille läheisille luovuttajille, mutta sitä ei vaadita, jotta luovuttaja voi luovuttaa kantasoluja, joten on mahdollista, että kaikki läheiset luovuttajat eivät osallistu tähän tutkimukseen.

POISTAMISKRITEERIT:

Vastaanottaja:

Henkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:

• Saatavilla HLA-yhteensopiva sisarusluovuttaja
• ECOG-suorituskykytila ​​3 tai enemmän.
• DLCO <35 % ennustettu (korjattu hemoglobiinilla).
• Perustason happisaturaatio <85 % tai PaO2 <70 mmHg
• Vasemman kammion ejektiofraktio: <35 % ECHO:n arvioimana
• Todisteet hallitsemattomista bakteeri-, virus- tai sieni-infektioista (tällä hetkellä lääkitys ja kliinisten oireiden eteneminen) kuukauden sisällä ennen hoito-ohjelman aloittamista. HCT-ehdokkaat, joilla on ennen siirtoa hengitystievirusinfektioita, käyvät läpi huolellisen kliinisen arvioinnin alempien hengitysteiden infektiotautitiimimme avulla, mikä voi sisältää perusteellisen fyysisen tutkimuksen, kuvantamisen ja/tai bronkoalveolaarisen huuhtelun. Jos kyseessä on alempien hengitysteiden sairaus tai vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -positiivisuus, elinsiirtoa lykätään, kunnes se paranee.
• Suuri odotettu sairaus tai elimen vajaatoiminta, joka ei sovi yhteen PBSC-siirteen selviytymisen kanssa.
• Raskaana oleva tai imettävä
• Luovuttajaspesifiset anti-HLA-vasta-aineet (DSA:t) >=2000 keskimääräinen fluoresenssiintensiteetti (MFI)
• EBV:n seronegatiiviset potilaat, joilla on EBV-seropositiivisia luovuttajia

Luovuttaja

- Raskaana tai imetyksen aikana