Niet-myeloablatieve fase I/II haplo-identieke HCT-studie voor patiënten met sikkelcelziekte, inclusief aangetaste orgaanfunctie

• INCLUSIEFCRITERIA:

Ontvanger:

Deelnemers moeten voldoen aan één ziektecategorie, minimaal één orgaanschade of geen andere toegang tot curatieve therapie.

-Volwassen patiënten met sikkelcelziekte met een hoog risico op ziektegerelateerde morbiditeit of mortaliteit, volgens A, B, C, D of E, of complicatie(s) die niet worden verbeterd door SICKLE CELLSPECIFC THERAPIES (F):

• Beroerte gedefinieerd als een klinisch significant neurologisch voorval dat gepaard gaat met een infarct op cerebrale MRI OF een abnormaal transcraniaal Doppler-onderzoek (>=200 m/s); OF
• Stil herseninfarct gedefinieerd als een infarctachtige laesie gebaseerd op een MRI-signaalafwijking van minimaal 3 mm in één dimensie en zichtbaar in twee vlakken op FLAIR- of T2-gewogen beelden (of een vergelijkbaar beeld met 3D-beeldvorming) en gedocumenteerd neurologisch onderzoek uitgevoerd door een neuroloog die aantoont dat de deelnemer een normaal neurologisch onderzoek heeft of een afwijking bij onderzoek die niet verklaard kan worden door de locatie van de hersenlaesie(s); OF
• Sikkelcelgerelateerde nierinsufficiëntie gedefinieerd door een creatininespiegel >=1,5 keer de bovengrens van de normale waarde en nierbiopsie consistent met sikkelcelnefropathie OF nefrotisch syndroom; OF
• Tricuspid regurgitante straalsnelheid (TRV) van >=2,5 m/s ten minste 3 weken na een vaso-occlusieve crisis en/of door katheterisatie van het rechter hart gedocumenteerde pulmonale hypertensie; OF
• Sikkelhepatopathie gedefinieerd als OF ferritine >1000 mcg/l OF direct bilirubine >0,4 mg/dl bij aanvang EN een aantal bloedplaatjes <250 K/microliter (zonder vaso-occlusieve crisis); OF
• Een van de onderstaande complicaties:

Complicatie die in aanmerking komt voor HCT

Vaso-occlusieve crises >1 ziekenhuisopname per jaar terwijl u een therapeutische dosis van een SCD-behandeling/medicatie krijgt

Acuut borstsyndroom (ACS) Elke ACS tijdens een SCD-behandeling/medicatie

• Pediatrische patiënten met sikkelcelziekte met een hoog risico op ziektegerelateerde morbiditeit of mortaliteit, gedefinieerd als A, B, C, D, E of F
• Een neurologische gebeurtenis resulterend in focale neurologische uitval die >= 24 uur duurde (klassieke klinische definitie van beroerte, waarvoor geen beeldvormend onderzoek van de hersenen vereist is) OF een focale neurologische gebeurtenis resulterend in afwijkingen op T2-gewogen of FLAIR-beelden met behulp van een MRI-scan, indicatief van een acuut infarct, zonder andere redelijke medische verklaring (definitie van een beroerte ondersteund door MRI-scans van de hersenen), OF beide; OF
• Abnormale transcraniale Doppler (TCD)-meting met een getimede gemiddelde maximale gemiddelde snelheid van ten minste 200 cm/sec in het terminale gedeelte van de interne halsslagader of het proximale gedeelte van de middelste hersenslagader of als de beeldvormende TCD-methode wordt gebruikt > 185 cm/sec plus bewijs van intracraniale vasculopathie; OF
• Stil herseninfarct gedefinieerd als een infarctachtige laesie gebaseerd op een MRI-signaalafwijking van minimaal 3 mm in één dimensie en zichtbaar in twee vlakken op FLAIR- of T2-gewogen beelden (of een vergelijkbaar beeld met 3D-beeldvorming) en gedocumenteerd neurologisch onderzoek uitgevoerd door een neuroloog die aantoont dat de deelnemer een normaal neurologisch onderzoek heeft of een afwijking bij onderzoek die niet verklaard kan worden door de locatie van de hersenlaesie(s); OF
• Drie acute ernstige vaso-occlusieve pijnepisoden die ziekenhuisopname vereisen en die recalcitrant zijn voor maximale medische therapie; OF
• Ten minste één episode van acuut borstsyndroom resulterend in een opname op de intensive care waarvoor niet-mechanische beademingsondersteuning nodig is: eenvoudige neuscanule, gezichtsmasker dat zuurstofgehalte vereist (ventimasker, non-rebreather), eenvoudige neuscanule, gezichtsmaskerzuurstof (bijv. ventimask, nonrebreather), continue positieve luchtwegdruk, gesynchroniseerde inspiratoire positieve luchtwegdruk, bilevel positieve luchtwegdruk, neuscanule met hoge doorstroming of invasieve mechanische beademingsondersteuning (toegediend via een endotracheale tube of tracheostomie); OF
• Katheterisatie van het rechterhart bevestigde pulmonale hypertensie, gedefinieerd als druk in de longslagader >25 mmHg

EN bewijs van ernstige orgaanschade met ten minste een van de volgende aandoeningen die doorgaans worden uitgesloten van andere HCT-protocollen:

• Nierschade: CrCl <60 ml/min/1,73m2 op cystatine C gebaseerde of op jothalamaat/iohexol gebaseerde of andere gelijkwaardige GFR-testen, waaronder patiënten die hemodialyse of peritoneale dialyse ondergaan
• Hartschade: Ejectiefractie 35-40%
• Leverschade: Overbruggingsfibrose, cirrose, direct bilirubine > 2x de bovengrens van normaal en/of ALT >5x de bovengrens van normaal

• Longschade: aangepast diffusievermogen van koolmonoxide (DLCO) 35-40%

  • OF die geen andere optie hebben voor curatieve therapie volgens een ander SCD HCT-protocol.

Niet ziektespecifiek:

• Man of vrouw, leeftijd >=18 jaar (pediatrische proefpersonen >=16 jaar kunnen worden ingeschreven na 6 succesvolle transplantaties bij volwassenen)
• Haplo-identieke relatieve donor beschikbaar
• Vermogen om een ​​geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen vóór aanvang van eventuele onderzoeksprocedures
• Negatief serum- of urine-b-HCG, indien van toepassing

• Ga akkoord met het gebruik van anticonceptie gedurende 12 maanden na de infusie van het geneesmiddel.

  • Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken, zoals een oraal anticonceptiemiddel, een spiraaltje, een zaaddodend middel, of een anticonceptie-implantaat/-injectie vanaf het begin van de screening tot en met 12 maanden na de infusie van het geneesmiddel.
  • Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie (inclusief condooms) te gebruiken vanaf het begin van de screening tot en met 12 maanden na de infusie van het geneesmiddel.
• Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek

Donor:

Haplo-identieke relatieve donor die volgens klinische evaluaties geschikt wordt geacht en bereid is te doneren. Donoren van 4 jaar of ouder en (Bullet)20 kg, die in aanmerking komen voor het doneren van hematopoëtische stamcellen, en die bovendien bereid zijn bloed te doneren voor onderzoek. Gerelateerde donoren zullen worden geëvalueerd in overeenstemming met het bestaande standaardbeleid en -procedures van de NIH voor het bepalen van de geschiktheid en geschiktheid voor klinische donatie. Houd er rekening mee dat deelname aan dit onderzoek wordt aangeboden aan alle verwante donoren, maar dat een donor geen stamceldonatie hoeft te doen. Het is dus mogelijk dat niet alle verwante donoren zich voor dit onderzoek inschrijven.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Ontvanger:

Een persoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

• Beschikbare HLA-gematchte donor van broer of zus
• ECOG-prestatiestatus van 3 of meer.
• DLCO <35% voorspeld (gecorrigeerd voor hemoglobine).
• Basislijnzuurstofsaturatie van <85% of PaO2 <70 mmHg
• Linkerventrikel-ejectiefractie: <35% geschat door ECHO
• Bewijs van ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties (momenteel medicatie innemen en progressie van klinische symptomen) binnen één maand voorafgaand aan het starten van het conditioneringsregime. HCT-kandidaten met pre-transplantatie virale infecties van de luchtwegen zullen een zorgvuldige klinische beoordeling ondergaan met de hulp van ons transplantatie-infectieziekteteam voor aandoeningen van de lagere luchtwegen, wat een grondig lichamelijk onderzoek, beeldvorming en/of bronchoalveolaire lavage kan omvatten. In geval van een ziekte van de onderste luchtwegen of een positiviteit van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), zal de transplantatie worden uitgesteld totdat deze is opgelost.
• Ernstige verwachte ziekte of orgaanfalen die onverenigbaar is met overleving na PBSC-transplantatie.
• Zwanger of borstvoeding gevend
• Donorspecifieke anti-HLA-antilichamen (DSA's) >=2000 Gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI)
• Patiënten die seronegatief zijn voor EBV en die EBV-seropositieve donoren hebben

Donor

-Zwanger of borstvoeding gevend