Mirdametinib 在组织细胞疾病中的应用

纳入标准：

1. 所有受试者必须具有经活检证实的组织细胞肿瘤诊断，并由辛辛那提儿童医院医疗中心 (CCHMC) 病理学家确认。 唯一的例外是那些患有孤立性垂体/中枢神经系统疾病且无法进行活检的患者。 活检材料必须来自诊断或复发。 受试者必须患有 LCH、JXG、RDD 或其他组织细胞增多症，且丝裂原激活蛋白 (MAP) 激酶途径基因（如 RAS、RAF 或 MAP2K1）中存在已知的激活突变。 如果在研究入组之前没有进行突变分析，则每个患者都必须有可用于突变分析的组织。

2. 受试者必须患有需要全身治疗的疾病，例如：

   • 多系统疾病（有或没有危险器官受累）
   • 多灶性骨病
   • 孤立性中枢神经系统/垂体疾病
   • CNS 风险病变（颅骨外颅骨中的单个骨病变，使患者面临患 CNS 疾病的风险，这与孤立的 CNS-LCH 不同）
   • 特殊部位（危险部位的孤立性骨病变，如齿状突、股骨颈）
3. 可测量的疾病：通过 PET 扫描、脑部 MRI（针对活动性中枢神经系统疾病）证明
4. 年龄：受试者在进入研究时必须年满 2 岁。
5. 持久授权书：无法提供知情同意书的成年人将不会参加本研究。

6. 受试者之前可能已接受过化疗、手术、糖皮质激素或 MAP 激酶通路抑制剂的组织细胞增多症治疗，但有如下所述的清除期：

   • 骨髓抑制化疗：在加入本研究后 14 天内不得接受任何影响骨髓细胞生长和发育的细胞毒性化疗，包括但不限于阿糖胞苷、克拉屈滨、氯法拉滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤或长春花碱。
   • 生物制剂（抗肿瘤剂）：在加入本研究后 30 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）不得接受生物制剂。 对于已知在给药后 14 天后发生不良事件的药物，该期限必须延长至已知发生不良事件的时间之后。 这些主题必须根据具体情况与礼宾主席进行讨论。
   • 研究药物：受试者在研究入组后 30 天内不得接受研究药物。
   • 类固醇：如有必要，内分泌缺陷的受试者可以接受生理剂量或应激剂量的类固醇。 不允许在该适应症之外长期局部或全身使用类固醇。
   • 糖皮质激素：由于眼部事件的风险增加，在首次服用 Mirdametinib 之前 14 天内以及整个治疗期间禁止使用全身口服、吸入或眼部糖皮质激素治疗。
   • XRT：排除在任何时间接受过轨道辐射的受试者。
   • 手术：必须证明术后有足够的恢复，接近术前的健康状态，伤口愈合良好，残留副作用最小。

7. 器官功能要求

   • 充足的肾功能定义为：最大血清肌酐 2x ULN（年龄上限）或肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2
   • 充足的肝功能定义为： ALT ≤ 3x ULN 且 INR 正常
   • 足够的血液学和终末器官功能：血液学：白蛋白≥2.8g/dL；血红蛋白≥9.0g/dL；中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板 ≥ 100 x 109/L，除非出血导致血红蛋白水平低是治疗指征，在这种情况下血红蛋白 < 9.0 g/dL 是可以接受的

排除标准：

1. 使用全身类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗。 如有必要，内分泌缺陷的受试者可以接受生理剂量或应激剂量的类固醇。
2. 研究注册后 14 天内接受过辐射的受试者。
3. 之前任何时间曾在轨道上接受过辐射的受试者。
4. 需要糖皮质激素的受试者。 由于眼部事件的风险增加，在首次服用 Mirdametinib 之前 14 天内以及整个治疗期间禁止使用全身、吸入或眼部糖皮质激素治疗。
5. 患有青光眼或眼科检查中任何其他显着异常的受试者被分类为 ≥ 2 级，并且无法通过干预（由眼科医生评估/管理）控制。

6. 参与者有眼科检查的视网膜病理病史或证据，被认为是中心性浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。 如果参与者在筛选时有以下任何 RVO 风险因素，将被排除在研究之外：

   • 眼压>21毫米汞柱；
   • 血清胆固醇 > 300 mg/dL；
   • 血清甘油三酯 > 300 mg/dL；
   • 高血糖（空腹血糖 > 125 mg/dL 或随机血糖 > 200 mg/dL）；

   • 年龄特异性高血压

     • 年龄≥ 13 岁、血压≥ 140/90 mm Hg 的参与者
     • 参与者 ≤ 12 岁，且血压≥ 95%（年龄 +12 mmHg）；
7. 参与者在筛选时或签署知情同意书/同意书后 3 年内记录的 LVEF < 55%，或有充血性心力衰竭病史；
8. 有临床意义的心脏病史（研究治疗开始前 6 个月内）（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、心肌梗死、严重/不稳定心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、脑血管疾病事故、临床上显着的短暂性脑缺血发作、有症状的肺栓塞、不明原因的晕厥或长 QT 综合征
9. 尽管进行了最佳治疗，但仍存在活动性甲状旁腺疾病或恶性肿瘤相关≥2级高钙血症的病史或当前证据。
10. 不存在可测量的疾病（临床或放射学）
11. 其他并发的严重和/或不受控制的疾病，可能会影响参与研究（例如，不受控制的糖尿病、不受控制的高血压、不受控制的高胆固醇血症、不受控制的高甘油三酯血症、不受控制或严重的感染、严重营养不良、与组织细胞增多症无关的慢性肝病或肾病、充血性心脏病）心力衰竭等）
12. 怀孕或哺乳期的妇女。
13. 有生育潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在接受研究药物期间及其后 6 个月内使用高效的避孕方法。 节欲、屏障（女性患者的男性伴侣使用安全套）、植入式和口服避孕措施是可接受的节育方法。 有生育能力的女性将在服用mirdametinib之前7天内进行妊娠试验，并且血清妊娠试验必须呈阴性。
14. 不愿意或无法遵守方案的受试者，或者研究者认为可能无法遵守研究的安全监测要求的受试者
15. 之前接受过包括 Mirdametinib (PD-0325901) 在内的 MEK 抑制剂治疗，由于疾病进展而不得不停止治疗。
16. 目前正在接受 MEK 抑制剂治疗，包括 Mirdametinib (PD-0325901)，或在首次研究治疗剂量之前 30 天或 5 个半衰期（以较大者为准）内接受 MEK 抑制剂治疗
17. 患有已知对 MEK 抑制剂无反应的 MAP2KI 突变的患者，例如影响 MEK 蛋白氨基酸残基 98-104 的突变
18. 参加研究的患者在进入研究之前未进行突变分析，如果组织可用于突变分析，则仍可以参加研究。 如果发现他们具有已知对MEK抑制剂耐药的突变，例如涉及MEK蛋白的氨基酸残基98-104的突变，已知对MEK抑制剂无反应，他们将被从研究中剔除，并添加替代患者。 这些突变已在文献中报道过，并且被认为极其罕见。 Mirdametinib 的潜在益处超过了在了解突变数据之前对患者开始治疗的风险。 万一发现患者具有这种特定的、无反应的突变，治疗将停止。