Mirdametinib ved histiocytiske lidelser

Inklusjonskriterier:

1. Alle forsøkspersoner må ha en biopsi-bevist diagnose av histiocytisk neoplasma bekreftet av en patolog fra Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). Det eneste unntaket er de med isolert hypofyse/CNS-sykdom der biopsi ikke er mulig. Biopsimateriale må være tilgjengelig fra enten diagnose eller tilbakefall. Forsøkspersonene må ha LCH, JXG, RDD eller annen histiocytose med en kjent aktiverende mutasjon i mitogen-aktivert protein (MAP) kinase pathway-gener som RAS, RAF eller MAP2K1. Hver pasient må ha vev tilgjengelig for mutasjonsanalyse hvis ikke gjort før studieregistrering.

2. Pasienter må ha sykdom som krever systemisk terapi som:

   • multisystemsykdom (med eller uten risikoorganinvolvering)
   • multifokal beinsykdom
   • isolert CNS/hypofysesykdom
   • CNS-risikolesjon (enkeltbenslesjon i hodeskallen utenfor calvariet, som setter en pasient i fare for å utvikle CNS-sykdom, dette er forskjellig fra isolert CNS-LCH)
   • Spesielt sted (ensom benlesjon på et prekært sted som odontoidprosessen, lårhals)
3. Målbar sykdom: som vist ved PET-skanning, hjerne-MR (for aktiv CNS-sykdom)
4. Alder: Fagene må være ≥ 2 år på tidspunktet for studiestart.
5. Varig fullmakt: Voksne som ikke er i stand til å gi informert samtykke vil IKKE bli registrert på denne studien.

6. Personer kan tidligere ha blitt behandlet for histiocytose med kjemoterapi, kirurgi, glukokortikoider eller MAP-kinaseveihemmere, men med utvaskingsperioder som beskrevet nedenfor:

   • Myelosuppressiv kjemoterapi: må ikke ha mottatt noen cytotoksisk kjemoterapi som påvirker veksten og utviklingen av celler i benmargen, inkludert, men ikke begrenset til, cytarabin, kladribin, clofarabin, merkaptopurin, metotreksat eller vinblastin innen 14 dager etter registrering i denne studien.
   • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Må ikke ha mottatt biologisk middel innen 30 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) etter påmelding til denne studien. For midler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 14 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Disse temaene må diskuteres med protokolllederen fra sak til sak.
   • Undersøkende legemidler: Forsøkspersonene må ikke ha mottatt et forsøkslegemiddel innen 30 dager etter studieregistrering.
   • Steroider: Personer med endokrine mangler har lov til å motta fysiologiske eller stressdoser av steroider om nødvendig. Kronisk topisk eller systemisk steroidbruk utenfor denne indikasjonen er ikke tillatt.
   • Glukokortikoider: På grunn av økt risiko for en okulær hendelse, er bruk av systemisk oral, inhalert eller okulær glukokortikoidbehandling forbudt innen 14 dager før første dose av mirdametinib og gjennom hele behandlingsperioden.
   • XRT: Forsøkspersoner som til enhver tid har mottatt stråling til banen er ekskludert.
   • Kirurgi: Må vise tilstrekkelig postoperativ restitusjon, nærmer seg preoperativ helsetilstand med passende sårheling og minimale gjenværende bivirkninger.

7. Krav til organfunksjon

   • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: maksimal serumkreatinin 2x ULN for alder ELLER en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2
   • Tilstrekkelig leverfunksjon definert som: ALT ≤ 3x ULN OG normal INR
   • Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon: Hematologi: Albumin ≥ 2,8 g/dL; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L; Blodplater ≥ 100 x 109/L, bortsett fra der blødninger som fører til lavt hemoglobinnivå er en indikasjon for behandling, i så fall er hemoglobin < 9,0 g/dL akseptabelt

Ekskluderingskriterier:

1. Kronisk behandling med systemiske steroider eller annet immunsuppressivt middel. Personer med endokrine mangler har lov til å motta fysiologiske eller stressdoser av steroider om nødvendig.
2. Emner som har mottatt stråling innen 14 dager etter studieopptak.
3. Personer som har mottatt stråling til banen når som helst tidligere.
4. Personer som trenger glukokortikoider. På grunn av økt risiko for en okulær hendelse, er bruk av systemisk, inhalert eller okulær glukokortikoidbehandling forbudt innen 14 dager før første dose av mirdametinib og gjennom hele behandlingsperioden.
5. Personer med glaukom eller andre signifikante abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse klassifisert som ≥ grad 2, og ukontrollert med intervensjon (evaluering/behandling av øyelege).

6. Deltakeren har en historie med, eller bevis på, retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for sentral serøs retinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Deltakere vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de har noen av følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

   • Intraokulært trykk > 21 mmHg;
   • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
   • Serumtriglyserider > 300 mg/dL;
   • Hyperglykemi (fastende blodsukker > 125 mg/dL eller tilfeldig blodsukker > 200 mg/dL);

   • Aldersspesifikk hypertensjon

     • Deltakere ≥ 13 år med et blodtrykk ≥ 140/90 mm Hg
     • Deltakere ≤ 12 år med blodtrykk ≥ 95. persentil for alder +12 mmHg;
7. Deltakeren har registrert en LVEF < 55 % ved screening eller innen 3 år etter signering av informert samtykke/samtykke, ELLER har en historie med kongestiv hjertesvikt;
8. Anamnese (innen 6 måneder før start av studiebehandlingene) med klinisk signifikant hjertesykdom (New York Heart Association klasse III eller IV), hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke, klinisk signifikant forbigående iskemisk angrep, symptomatisk lungeemboli, uforklarlig synkope eller lang QT-syndrom
9. Anamnese eller nåværende bevis på en aktiv parathyreoidealidelse, eller malignitetsassosiert grad ≥2 hyperkalsemi til tross for optimal avhjelpende terapi.
10. Fravær av målbar sykdom (klinisk eller radiologisk)
11. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske sykdommer, som kan kompromittere deltakelse i studien (f.eks. ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert hyperkolesterolemi, ukontrollert hypertriglyseridemi, ukontrollert eller alvorlig infeksjon, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresykdom uten sammenheng med kongestiv sykdom, hjertesvikt osv.)
12. Kvinner som er gravide eller ammer.
13. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av perioden de får studiemedisinen og i 6 måneder deretter. Avholdenhet, barriere (bruk av kondom av mannlig partner til kvinnelig pasient), implanterbare og orale former for prevensjon er akseptable metoder for prevensjon. Kvinner i fertil alder vil bli tatt en graviditetstest innen 7 dager før administrering av mirdametinib og må ha en negativ serumgraviditetstest.
14. Forsøkspersoner som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen, eller som etter etterforskerens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien
15. Tidligere behandlet med en MEK-hemmer inkludert mirdametinib (PD-0325901) og måtte stoppe behandlingen på grunn av sykdomsprogresjon.
16. Får for tiden behandling med en MEK-hemmer inkludert mirdametinib (PD-0325901) eller behandlet med en MEK-hemmer innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er størst) før første dose av studiebehandlingen
17. Pasienter som har en MAP2KI-mutasjon som er kjent for ikke å reagere på MEK-hemmere, for eksempel mutasjoner som påvirker aminosyrerestene 98-104 av MEK-proteinet
18. Pasienter som melder seg på studien som ikke har mutasjonsanalyse før studiestart kan fortsatt melde seg på studien hvis vev er tilgjengelig for mutasjonsanalyse. Hvis de viser seg å ha en mutasjon som er kjent for å være resistent mot MEK-hemmere, slik som mutasjoner som involverer aminosyrerestene 98-104 av MEK-proteinet, kjent for å ikke reagere på MEK-hemmere, vil de bli tatt ut av studien, og erstatningspasienter lagt til. Disse mutasjonene er rapportert i litteraturen og antas å være svært sjeldne. Den potensielle fordelen med mirdametinib oppveier risikoen ved å starte behandling hos en pasient før kunnskap om mutasjonsdata. I det usannsynlige tilfellet at en pasient blir funnet å ha denne spesifikke mutasjonen som ikke reagerer, vil behandlingen avbrytes.