Mirdametinib hisztiocitás rendellenességekben

Bevételi kritériumok:

1. Minden alanynak rendelkeznie kell biopsziával igazolt hisztiocitás neoplazma diagnózisával, amelyet a Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC) patológusa igazolt. Az egyetlen kivétel az izolált agyalapi mirigy/CNS betegségben szenvedők, ahol a biopszia nem kivitelezhető. A biopsziás anyagnak rendelkezésre kell állnia a diagnózis vagy a visszaesés után. Az alanyoknak LCH-ban, JXG-ben, RDD-ben vagy más hisztiocitózisban kell szenvedniük, ismert aktiváló mutációval a mitogén-aktivált protein (MAP) kináz-génekben, mint például a RAS, RAF vagy MAP2K1. Minden betegnek rendelkeznie kell szövettel a mutációs elemzéshez, ha ezt nem a vizsgálatba való felvétel előtt végezték el.

2. Az alanyoknak szisztémás terápiát igénylő betegségben kell szenvedniük, mint például:

   • többrendszerű betegség (kockázati szerv érintettséggel vagy anélkül)
   • multifokális csontbetegség
   • izolált központi idegrendszeri/hipofízis betegség
   • CNS-kockázatú lézió (egyetlen csontsérülés a koponyában a kálváriumon kívül, amely veszélyezteti a beteget a központi idegrendszeri betegség kialakulásában, ez különbözik az izolált CNS-LCH-tól)
   • Speciális hely (magányos csontsérülés bizonytalan helyen, például odontoid nyúlvány, combcsont nyaka)
3. Mérhető betegség: PET-vizsgálat, agy MRI (aktív központi idegrendszeri betegség esetén)
4. Életkor: Az alanyoknak legalább 2 évesnek kell lenniük a tanulmányba való belépés időpontjában.
5. Tartós meghatalmazás: Azok a felnőttek, akik nem tudnak tájékozott beleegyezést adni, NEM vesznek részt ebben a tanulmányban.

6. Előfordulhat, hogy az alanyokat korábban hisztiocitózis miatt kezelték kemoterápiával, műtéttel, glükokortikoidokkal vagy MAP-kinázút-gátlókkal, de az alábbiakban leírt kimosódási időszakokkal:

   • Mieloszuppresszív kemoterápia: nem részesülhetett olyan citotoxikus kemoterápiában, amely befolyásolja a csontvelői sejtek növekedését és fejlődését, beleértve, de nem kizárólagosan, a citarabint, kladribint, klofarabint, merkaptopurint, metotrexátot vagy vinblasztint a vizsgálatba való felvételtől számított 14 napon belül.
   • Biológiai (neoplasztikus szer): nem kapott biológiai szert a vizsgálatba való beiratkozástól számított 30 napon belül (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb). Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 14 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ezeket a témákat eseti alapon meg kell vitatni a jegyzőkönyv elnökével.
   • Vizsgálati szerek: Az alanyok nem kaphatnak vizsgálati gyógyszert a vizsgálatba való beiratkozást követő 30 napon belül.
   • Szteroidok: Az endokrin hiányosságban szenvedő alanyok szükség esetén fiziológiás vagy stressz dózisú szteroidokat kaphatnak. A krónikus helyi vagy szisztémás szteroidhasználat ezen a javallaton kívül nem megengedett.
   • Glükokortikoidok: A szemészeti események fokozott kockázata miatt tilos a szisztémás orális, inhalációs vagy okuláris glükokortikoid terápia alkalmazása a mirdametinib első adagját megelőző 14 napon belül és a kezelés teljes időtartama alatt.
   • XRT: Azok az alanyok, akik bármikor kaptak sugárzást a pályára, nem tartoznak ide.
   • Műtét: Megfelelő műtét utáni felépülést, a műtét előtti egészségi állapotot közelítő, megfelelő sebgyógyulással és minimális maradék mellékhatásokkal kell igazolnia.

7. A szervfunkciók követelményei

   • Megfelelő vesefunkció meghatározása: maximális szérum kreatinin 2x ULN az életkor szerint VAGY kreatinin clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 70 ml/perc/1,73 m2
   • A megfelelő májfunkció meghatározása: ALT ≤ 3x ULN ÉS normál INR
   • Megfelelő hematológiai és végszervi funkció: Hematológia: Albumin ≥ 2,8 g/dl; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L; Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/l, kivéve, ha az alacsony hemoglobinszinthez vezető vérzés a kezelés indikációja, amely esetben a hemoglobin < 9,0 g/dl elfogadható

Kizárási kritériumok:

1. Krónikus kezelés szisztémás szteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel. Az endokrin rendellenességekben szenvedő alanyok szükség esetén fiziológiás vagy stressz-dózisú szteroidokat kaphatnak.
2. Azok az alanyok, akik a vizsgálatba való beiratkozást követő 14 napon belül sugárzást kaptak.
3. Azok az alanyok, akik korábban bármikor kaptak sugárzást a pályájukra.
4. Glükokortikoidokat igénylő alanyok. A szemészeti események megnövekedett kockázata miatt a szisztémás, inhalációs vagy okuláris glükokortikoid terápia alkalmazása tilos a mirdametinib első adagját megelőző 14 napon belül és a kezelés teljes időtartama alatt.
5. Glaukómában vagy bármely más jelentős eltérésben szenvedő alanyok a ≥ 2-es fokozatú szemészeti vizsgálat során, és beavatkozással nem kontrollált (szemorvos értékelése/kezelése).

6. A résztvevőnek a kórelőzményében szerepel olyan retina patológia, vagy a szemészeti vizsgálat során bizonyítéka van arra, hogy a centrális savós retinopátia, a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezője. A résztvevők kizárásra kerülnek a vizsgálatban való részvételből, ha a szűrés során az RVO kockázati tényezői közül valamelyikük fennáll:

   • Az intraokuláris nyomás > 21 Hgmm;
   • szérum koleszterin > 300 mg/dl;
   • Szérum trigliceridek > 300 mg/dl;
   • Hiperglikémia (éhgyomri vércukorszint > 125 mg/dl vagy véletlenszerű vércukorszint > 200 mg/dl);

   • Korspecifikus hipertónia

     • ≥ 13 éves, ≥ 140/90 Hgmm vérnyomású résztvevők
     • ≤ 12 évesnél fiatalabb résztvevők, akiknek vérnyomása ≥ 95. percentilis +12 Hgmm életkor esetén;
7. A résztvevő LVEF-értéke < 55% a szűréskor vagy a tájékozott beleegyezés/hozzájárulás aláírásától számított 3 éven belül, VAGY kórtörténetében pangásos szívelégtelenség szerepel;
8. Klinikailag jelentős szívbetegség (a New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), szívinfarktus, súlyos/instabil angina, szívkoszorúér/perifériás bypass graft, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, cerebrovaszkuláris szívbetegség anamnézisében (a vizsgálati kezelések megkezdése előtt 6 hónapon belül) baleset, klinikailag jelentős átmeneti ischaemiás roham, tüneti tüdőembólia, megmagyarázhatatlan ájulás vagy hosszú QT-szindróma
9. Aktív mellékpajzsmirigy-rendellenesség vagy rosszindulatú daganattal összefüggő ≥2-es fokozatú hiperkalcémia anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai az optimális gyógykezelés ellenére.
10. Mérhető betegség hiánya (klinikai vagy radiológiai)
11. Egyéb egyidejű súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi betegség, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan hiperkoleszterinémia, kontrollálatlan hipertrigliceridémia, kontrollálatlan vagy súlyos fertőzés, súlyos alultápláltság, krónikus máj- vagy vesebetegség, amely nem kapcsolódik a hisztiocitózishoz, pangásos szívelégtelenség stb.)
12. Terhes vagy szoptató nők.
13. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények nem vehetnek részt a részvételben, kivéve, ha beleegyeztek, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak a vizsgált gyógyszer kezelésének ideje alatt és azt követően 6 hónapig. Elfogadható fogamzásgátlási módszerek az absztinencia, a barrier (óvszer használata a nőbeteg férfi partnere által), a beültethető és orális fogamzásgátlás. A fogamzóképes nőket a mirdametinib beadása előtt 7 napon belül terhességi tesztnek kell alávetni, és negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk.
14. Azok az alanyok, akik nem hajlandók vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak, vagy akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek
15. Korábban MEK-gátlóval kezelték, beleértve a mirdametinibet (PD-0325901), és a betegség progressziója miatt le kellett állítani a kezelést.
16. Jelenleg MEK-inhibitorral, beleértve mirdametinibet (PD-0325901), vagy MEK-inhibitorral kezelik a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik nagyobb)
17. Olyan MAP2KI mutációval rendelkező betegek, akikről ismert, hogy nem reagálnak a MEK-inhibitorokra, például a MEK fehérje 98-104. aminosavait érintő mutációk
18. A vizsgálatba bevont betegek, akiknél nem végeztek mutációanalízist a vizsgálatba való belépés előtt, továbbra is beiratkozhatnak a vizsgálatba, ha szövet áll rendelkezésre a mutációs elemzéshez. Ha olyan mutációt találnak náluk, amelyről ismert, hogy rezisztens a MEK-inhibitorokkal szemben, például a MEK-fehérje 98-104. aminosavait érintő mutációkat, amelyekről ismert, hogy nem reagálnak a MEK-inhibitorokra, a vizsgálatból kivonják őket, és helyettesítő betegeket adnak hozzá. Ezeket a mutációkat az irodalomban beszámolták, és rendkívül ritkáknak tartják. A mirdametinib potenciális előnyei meghaladják annak kockázatát, ha egy betegnél a kezelést a mutációs adatok ismerete előtt elkezdik. Abban a valószínűtlen esetben, ha a betegnél ezt a specifikus, nem reagáló mutációt észlelik, a terápiát le kell állítani.