Mirdametynib w zaburzeniach histiocytarnych

Kryteria przyjęcia:

1. Wszyscy pacjenci muszą mieć potwierdzoną biopsją diagnozę nowotworu histiocytarnego, potwierdzoną przez patologa z Centrum Medycznego Szpitala Dziecięcego w Cincinnati (CCHMC). Jedynym wyjątkiem są osoby z izolowaną chorobą przysadki/OUN, u których biopsja nie jest możliwa. Materiał biopsyjny musi być dostępny zarówno w przypadku rozpoznania, jak i nawrotu choroby. Podmioty muszą mieć LCH, JXG, RDD lub inną histiocytozę ze znaną mutacją aktywującą w genach szlaku kinazy białka aktywowanego mitogenami (MAP), takich jak RAS, RAF lub MAP2K1. Każdy pacjent musi mieć dostępną tkankę do analizy mutacji, jeśli nie została ona wykonana przed włączeniem do badania.

2. U pacjentów musi występować choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, taka jak:

   • choroba wieloukładowa (z zajęciem narządów ryzyka lub bez)
   • wieloogniskowa choroba kości
   • izolowana choroba OUN/przysadki mózgowej
   • Zmiana ryzyka OUN (pojedyncza zmiana kostna w czaszce poza kością czaszki, która naraża pacjenta na ryzyko rozwoju choroby OUN, różni się od izolowanego CNS-LCH)
   • Miejsce szczególne (pojedyncze uszkodzenie kości w niepewnym miejscu, np. wyrostek zębaty, szyjka kości udowej)
3. Choroba mierzalna: potwierdzona badaniem PET, MRI mózgu (w przypadku aktywnej choroby OUN)
4. Wiek: W chwili przystąpienia do badania pacjenci muszą mieć ukończone ≥ 2 lata.
5. Trwałe pełnomocnictwo: Osoby dorosłe, które nie są w stanie wyrazić świadomej zgody, NIE zostaną włączone do tego badania.

6. Pacjenci mogli być wcześniej leczeni z powodu histiocytozy za pomocą chemioterapii, zabiegu chirurgicznego, glukokortykoidów lub inhibitorów szlaku kinazy MAP, ale z okresami wymywania opisanymi poniżej:

   • Chemioterapia mielosupresyjna: w ciągu 14 dni od włączenia do tego badania nie wolno stosować żadnej chemioterapii cytotoksycznej, która wpływa na wzrost i rozwój komórek szpiku kostnego, w tym między innymi cytarabiny, kladrybiny, klofarabiny, merkaptopuryny, metotreksatu lub winblastyny.
   • Lek biologiczny (środek przeciwnowotworowy): Nie można otrzymać leku biologicznego w ciągu 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od włączenia do tego badania. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 14 dni od podania, okres ten należy przedłużyć poza okres, w którym znane są zdarzenia niepożądane. Tematy te należy omawiać indywidualnie z Przewodniczącym Protokołu.
   • Leki badane: Uczestnicy nie mogli otrzymać leku badanego w ciągu 30 dni od włączenia do badania.
   • Steroidy: Pacjenci z niedoborami endokrynologicznymi mogą, jeśli to konieczne, otrzymywać fizjologiczne lub stresujące dawki steroidów. Przewlekłe miejscowe lub ogólnoustrojowe stosowanie steroidów poza tym wskazaniem jest niedozwolone.
   • Glikokortykoidy: Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń ocznych, zabronione jest stosowanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów doustnych, wziewnych lub do oczu w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki mirdametynibu i przez cały okres leczenia.
   • XRT: Osoby, które w dowolnym momencie otrzymały promieniowanie na orbitę, są wykluczone.
   • Operacja: Należy wykazać odpowiednią regenerację pooperacyjną, stan zdrowia zbliżony do przedoperacyjnego, odpowiednie gojenie się ran i minimalne resztkowe skutki uboczne.

7. Wymagania dotyczące funkcji narządów

   • Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako: maksymalna wartość kreatyniny w surowicy 2x GGN dla wieku LUB klirens kreatyniny lub radioizotop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako: ALT ≤ 3x GGN ORAZ prawidłowy INR
   • Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa: Hematologia: Albumina ≥ 2,8 g/dL; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 109/l; Płytki krwi ≥ 100 x 109/L, z wyjątkiem przypadków, gdy krwawienie prowadzące do niskiego poziomu hemoglobiny jest wskazaniem do leczenia i wtedy dopuszczalne jest stężenie hemoglobiny < 9,0 g/dL

Kryteria wyłączenia:

1. Przewlekłe leczenie steroidami ogólnoustrojowymi lub innym lekiem immunosupresyjnym. Osoby z niedoborami endokrynologicznymi mogą, jeśli to konieczne, otrzymywać fizjologiczne lub stresowe dawki steroidów.
2. Pacjenci, którzy otrzymali promieniowanie w ciągu 14 dni od włączenia do badania.
3. Osoby, które w dowolnym momencie wcześniej otrzymały promieniowanie na orbitę.
4. Pacjenci wymagający glukokortykoidów. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń ocznych zabrania się stosowania glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych, wziewnych lub do oczu w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką mirdametynibu i przez cały okres leczenia.
5. Pacjenci z jaskrą lub jakąkolwiek inną istotną nieprawidłowością w badaniu okulistycznym sklasyfikowaną jako ≥ stopnia 2 i niekontrolowaną interwencją (ocena/leczenie przez okulistę).

6. U uczestnika w wywiadzie lub w badaniu okulistycznym stwierdzono patologię siatkówki, która jest uważana za czynnik ryzyka centralnej retinopatii surowiczej, niedrożności żył siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli podczas badania przesiewowego występują u nich którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO:

   • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg;
   • Cholesterol w surowicy > 300 mg/dL;
   • Trójglicerydy w surowicy > 300 mg/dL;
   • Hiperglikemia (glikemia na czczo > 125 mg/dl lub przypadkowa wartość glukozy we krwi > 200 mg/dl);

   • Nadciśnienie specyficzne dla wieku

     • Uczestnicy w wieku ≥ 13 lat z ciśnieniem krwi ≥ 140/90 mm Hg
     • Uczestnicy w wieku ≤ 12 lat z ciśnieniem krwi ≥ 95 percentyla dla wieku +12 mmHg;
7. Uczestnik odnotował LVEF < 55% podczas badania przesiewowego lub w ciągu 3 lat od podpisania świadomej zgody/zgody LUB miał w przeszłości zastoinową niewydolność serca;
8. Historia (w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania) klinicznie istotnej choroby serca (klasa III lub IV New York Heart Association), zawału mięśnia sercowego, ciężkiej/niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania wieńcowego/tętnicy obwodowej, objawowej zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń naczyniowo-mózgowych wypadek, klinicznie istotny przejściowy atak niedokrwienny, objawowa zatorowość płucna, niewyjaśnione omdlenia lub zespół długiego odstępu QT
9. Historia lub aktualne dowody na czynną chorobę przytarczyc lub hiperkalcemię stopnia ≥2 związaną z nowotworem złośliwym, pomimo optymalnego leczenia zachowawczego.
10. Brak mierzalnej choroby (klinicznej lub radiologicznej)
11. Inna współistniejąca ciężka i/lub niekontrolowana choroba, która może utrudnić udział w badaniu (np. niekontrolowana cukrzyca, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana hipercholesterolemia, niekontrolowana hipertriglicerydemia, niekontrolowana lub ciężka infekcja, ciężkie niedożywienie, przewlekła choroba wątroby lub nerek niezwiązana z histiocytozą, zastoinowa choroba niewydolność serca itp.)
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
13. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzili się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Abstynencja, bariera (stosowanie prezerwatywy przez partnera pacjentki), wszczepialne i doustne formy antykoncepcji są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Kobietom w wieku rozrodczym zostanie wykonany test ciążowy w ciągu 7 dni przed podaniem mirdametynibu i muszą one mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy.
14. Uczestnicy, którzy nie chcą lub nie są w stanie zastosować się do protokołu lub którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania
15. Wcześniej leczony inhibitorem MEK, w tym mirdametynibem (PD-0325901), ale musiał przerwać leczenie z powodu postępu choroby.
16. Obecnie leczony inhibitorem MEK, w tym mirdametynibem (PD-0325901) lub leczony inhibitorem MEK w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku
17. Pacjenci z mutacją MAP2KI, o której wiadomo, że nie reaguje na inhibitory MEK, np. mutacje wpływające na reszty aminokwasowe 98–104 białka MEK
18. Pacjenci zapisani do badania, którzy nie przeprowadzili analizy mutacji przed przystąpieniem do badania, mogą nadal zapisać się do badania, jeśli dostępna jest tkanka do analizy mutacji. Jeśli okaże się, że mają mutację oporną na inhibitory MEK, taką jak mutacje obejmujące reszty aminokwasowe 98–104 białka MEK, o których wiadomo, że nie reagują na inhibitory MEK, zostaną wykluczeni z badania i dodani pacjenci zastępczy. Mutacje te opisano w literaturze i uważa się, że są one niezwykle rzadkie. Potencjalne korzyści ze stosowania mirdametynibu przewyższają ryzyko rozpoczęcia leczenia u pacjenta przed znajomością danych na temat mutacji. W mało prawdopodobnym przypadku wykrycia u pacjenta tej specyficznej, niereagującej mutacji, leczenie zostanie przerwane.