Mirdametinib vid histiocytiska störningar

Inklusionskriterier:

1. Alla försökspersoner måste ha en biopsibeprövad diagnos av histiocytisk neoplasm bekräftad av en patolog från Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). Det enda undantaget är de med isolerad hypofys/CNS-sjukdom där biopsi inte är möjligt. Biopsimaterial måste finnas tillgängligt från antingen diagnos eller återfall. Försökspersonerna måste ha LCH, JXG, RDD eller annan histiocytos med en känd aktiverande mutation i mitogenaktiverade protein (MAP) kinasväggener såsom RAS, RAF eller MAP2K1. Varje patient måste ha tillgänglig vävnad för mutationsanalys om den inte görs före studieregistreringen.

2. Försökspersoner måste ha sjukdom som kräver systemisk terapi såsom:

   • multisystemsjukdom (med eller utan riskorganinblandning)
   • multifokal bensjukdom
   • isolerad CNS/hypofyssjukdom
   • CNS-riskskada (enkla benskada i skallen utanför kalvariet, vilket gör att en patient riskerar att utveckla CNS-sjukdom, detta skiljer sig från isolerad CNS-LCH)
   • Speciellt ställe (ensam benskada på en osäker plats såsom odontoidprocessen, lårbenshals)
3. Mätbar sjukdom: som framgår av PET-skanning, hjärn-MRI (för aktiv CNS-sjukdom)
4. Ålder: Försökspersoner måste vara ≥ 2 år gamla vid tidpunkten för studiestart.
5. Varaktig fullmakt: Vuxna som inte kan ge informerat samtycke kommer INTE att registreras för denna studie.

6. Försökspersoner kan tidigare ha behandlats för histiocytos med kemoterapi, kirurgi, glukokortikoider eller MAP-kinasvägshämmare men med tvättperioder som beskrivs nedan:

   • Myelosuppressiv kemoterapi: får inte ha fått någon cytotoxisk kemoterapi som påverkar tillväxten och utvecklingen av celler i benmärgen inklusive, men inte begränsat till, cytarabin, kladribin, klofarabin, merkaptopurin, metotrexat eller vinblastin inom 14 dagar efter inskrivningen till denna studie.
   • Biologiskt (antineoplastiskt medel): Får inte ha fått biologiskt medel inom 30 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längst) efter registreringen i denna studie. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 14 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Dessa ämnen måste diskuteras med protokollordföranden från fall till fall.
   • Undersökningsläkemedel: Försökspersoner får inte ha fått ett prövningsläkemedel inom 30 dagar från studieregistreringen.
   • Steroider: Försökspersoner med endokrina brister tillåts få fysiologiska doser eller stressdoser av steroider vid behov. Kronisk topikal eller systemisk steroidanvändning utanför denna indikation är inte tillåten.
   • Glukokortikoider: På grund av den ökade risken för en okulär händelse är användning av systemisk oral, inhalerad eller okulär glukokortikoidbehandling förbjuden inom 14 dagar före första dosen av mirdametinib och under hela behandlingsperioden.
   • XRT: Försökspersoner som har mottagit strålning till omloppsbanan när som helst är uteslutna.
   • Kirurgi: Måste visa adekvat postoperativ återhämtning, närmar sig preoperativt hälsotillstånd med lämplig sårläkning och minimala kvarvarande biverkningar.

7. Organfunktionskrav

   • Adekvat njurfunktion definieras som: maximalt serumkreatinin 2x ULN för ålder ELLER en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2
   • Adekvat leverfunktion definieras som: ALT ≤ 3x ULN OCH normal INR
   • Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion: Hematologi: Albumin ≥ 2,8 g/dL; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 109/L; Trombocyter ≥ 100 x 109/L, förutom där blödning som leder till låg hemoglobinnivå är en indikation för behandling, i vilket fall hemoglobin < 9,0 g/dL är acceptabelt

Exklusions kriterier:

1. Kronisk behandling med systemiska steroider eller annat immunsuppressivt medel. Försökspersoner med endokrina brister tillåts få fysiologiska doser eller stressdoser av steroider vid behov.
2. Försökspersoner som har fått strålning inom 14 dagar efter studieanmälan.
3. Försökspersoner som har mottagit strålning till omloppsbanan någon gång tidigare.
4. Försökspersoner som behöver glukokortikoider. På grund av den ökade risken för en okulär händelse är användning av systemisk, inhalerad eller okulär glukokortikoidbehandling förbjuden inom 14 dagar före första dosen av mirdametinib och under hela behandlingsperioden.
5. Försökspersoner med glaukom eller någon annan signifikant abnormitet vid ögonundersökning klassificerad som ≥ grad 2, och okontrollerade med intervention (utvärdering/hantering av en ögonläkare).

6. Deltagaren har en historia av, eller bevis för, retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för central serös retinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration. Deltagare kommer att uteslutas från studiedeltagande om de har någon av följande riskfaktorer för RVO vid screening:

   • Intraokulärt tryck > 21 mmHg;
   • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
   • Serumtriglycerider > 300 mg/dL;
   • Hyperglykemi (fastande blodsocker > 125 mg/dL eller slumpmässigt blodsocker > 200 mg/dL);

   • Åldersspecifik hypertoni

     • Deltagare ≥ 13 år med ett blodtryck ≥ 140/90 mm Hg
     • Deltagare ≤ 12 år med ett blodtryck ≥ 95:e percentilen för ålder +12 mmHg;
7. Deltagaren har registrerat en LVEF < 55 % vid screening eller inom 3 år efter att ha undertecknat informerat samtycke, ELLER har en historia av kronisk hjärtsvikt;
8. Anamnes (inom 6 månader innan studiebehandlingarna påbörjas) av kliniskt signifikant hjärtsjukdom (New York Heart Association klass III eller IV), hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls-/perifera artärer, symtomatisk hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, kliniskt signifikant övergående ischemisk attack, symptomatisk lungemboli, oförklarlig synkope eller långt QT-syndrom
9. Historik eller aktuella bevis på en aktiv bisköldkörtelstörning eller malignitetsassocierad hyperkalcemi grad ≥2 trots optimal avhjälpande terapi.
10. Frånvaro av mätbar sjukdom (klinisk eller radiologisk)
11. Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska sjukdomar, som kan äventyra deltagandet i studien (t.ex. okontrollerad diabetes, okontrollerad hypertoni, okontrollerad hyperkolesterolemi, okontrollerad hypertriglyceridemi, okontrollerad eller allvarlig infektion, allvarlig undernäring, kronisk lever- eller njursjukdom som inte är relaterad till kongestiv sjukdom, ej relaterad till kongestiv sjukdom. hjärtsvikt etc.)
12. Kvinnor som är gravida eller ammar.
13. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under den period de får studieläkemedlet och under 6 månader därefter. Abstinens, barriär (användning av kondom av manlig partner till kvinnlig patient), implanterbara och orala former av preventivmedel är acceptabla metoder för preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder kommer att ges ett graviditetstest inom 7 dagar före administrering av mirdametinib och måste ha ett negativt serumgraviditetstest.
14. Försökspersoner som är ovilliga eller oförmögna att följa protokollet, eller som enligt utredarens åsikt kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien
15. Tidigare behandlad med en MEK-hämmare inklusive mirdametinib (PD-0325901) och fick avbryta behandlingen på grund av sjukdomsprogression.
16. Får för närvarande behandling med en MEK-hämmare inklusive mirdametinib (PD-0325901) eller behandlas med en MEK-hämmare inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är störst) före första dosen av studiebehandlingen
17. Patienter som har en MAP2KI-mutation som är känd för att inte svara på MEK-hämmare, såsom mutationer som påverkar aminosyraresterna 98-104 i MEK-proteinet
18. Patienter som registrerar sig i studien och som inte har mutationsanalys före studiestart kan fortfarande anmäla sig till studien om vävnad är tillgänglig för mutationsanalys. Om de visar sig ha en mutation som är känd för att vara resistent mot MEK-hämmare, såsom mutationer som involverar aminosyraresterna 98-104 av MEK-proteinet, som är kända för att inte svara på MEK-hämmare, kommer de att tas bort från studien och ersättningspatienter läggas till. Dessa mutationer har rapporterats i litteraturen och antas vara ytterst sällsynta. Den potentiella fördelen med mirdametinib överväger risken med att påbörja behandling hos en patient innan man känner till mutationsdata. I det osannolika fallet att en patient visar sig ha denna specifika mutation som inte svarar, skulle behandlingen avbrytas.