조직구 장애의 미르다메티닙

포함 기준:

1. 모든 피험자는 신시내티 아동 병원 의료 센터(CCHMC) 병리학자에 의해 확인된 조직구 신생물에 대한 생검으로 입증된 진단을 받아야 합니다. 유일한 예외는 생검이 불가능한 고립된 뇌하수체/CNS 질환이 있는 환자입니다. 진단이나 재발 시 생검 자료를 이용할 수 있어야 합니다. 대상자는 LCH, JXG, RDD 또는 RAS, RAF 또는 MAP2K1과 같은 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로 유전자의 활성화 돌연변이가 알려진 기타 조직구증이 있어야 합니다. 각 환자는 연구 등록 전에 수행하지 않은 경우 돌연변이 분석에 사용할 수 있는 조직을 가지고 있어야 합니다.

2. 피험자는 다음과 같은 전신 치료가 필요한 질병을 가지고 있어야 합니다.

   • 다기관 질환(위험 기관 침범 유무)
   • 다발성 골질환
   • 고립된 CNS/뇌하수체 질환
   • CNS 위험 병변(환자에게 CNS 질환이 발생할 위험이 있는 두개관 외부 두개골의 단일 뼈 병변, 이는 고립된 CNS-LCH와 다릅니다)
   • 특수 부위(치상 돌기, 대퇴골 경부 등 불안정한 위치에 있는 고립성 뼈 병변)
3. 측정 가능 질환: PET 스캔, 뇌 MRI(활동성 중추신경계 질환의 경우)로 입증됨
4. 연령: 피험자는 연구 시작 당시 2세 이상이어야 합니다.
5. 지속 위임장: 사전 동의를 제공할 수 없는 성인은 이 연구에 등록되지 않습니다.

6. 피험자는 이전에 화학요법, 수술, 글루코코르티코이드 또는 MAP 키나아제 경로 억제제를 사용하여 조직구증 치료를 받았지만 아래에 설명된 휴약 기간이 있을 수 있습니다.

   • 골수억제 화학요법: 본 연구에 등록한 지 14일 이내에 시타라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트 또는 빈블라스틴을 포함하되 이에 국한되지 않는 골수 세포의 성장 및 발달에 영향을 미치는 세포독성 화학요법을 받은 적이 없어야 합니다.
   • 생물학적 제제(항신생물제): 본 연구에 등록한 후 30일(또는 5개의 반감기 중 더 긴 기간) 이내에 생물학적 제제를 투여받아서는 안 됩니다. 투여 후 14일 이후에 이상반응이 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 이상반응이 발생한 것으로 알려진 시간을 넘어 연장되어야 합니다. 이러한 주제는 사례별로 의정서 의장과 논의되어야 합니다.
   • 조사 약물: 피험자는 연구 등록 후 30일 이내에 조사 약물을 투여받아서는 안 됩니다.
   • 스테로이드: 내분비 결핍이 있는 피험자는 필요한 경우 생리학적 또는 스트레스 용량의 스테로이드를 투여받는 것이 허용됩니다. 이 적응증 이외의 만성 국소 또는 전신 스테로이드 사용은 허용되지 않습니다.
   • 글루코코르티코이드: 눈 사건의 위험 증가로 인해, 미르다메티닙 첫 투여 전 14일 이내 및 치료 기간 전체에 걸쳐 전신 경구, 흡입 또는 눈 글루코코르티코이드 요법의 사용이 금지됩니다.
   • XRT: 언제든지 궤도에 방사선을 받은 대상은 제외됩니다.
   • 수술: 적절한 수술 후 회복을 입증해야 하며, 적절한 상처 치유와 최소한의 잔여 부작용으로 수술 전 건강 상태에 접근해야 합니다.

7. 장기 기능 요구 사항

   • 적절한 신장 기능은 다음과 같이 정의됩니다: 연령에 따른 최대 혈청 크레아티닌 2x ULN 또는 크레아티닌 청소율 또는 방사성 동위원소 GFR ≥ 70ml/min/1.73m2
   • 적절한 간 기능은 다음과 같이 정의됩니다: ALT ≤ 3x ULN AND 정상 INR
   • 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능: 혈액학: 알부민 ≥ 2.8g/dL; 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL; 절대 호중구 수 ≥ 1.5 x 109/L; 혈소판 ≥ 100 x 109/L, 낮은 헤모글로빈 수치로 이어지는 출혈이 치료에 대한 적응증인 경우를 제외하고, 이 경우 헤모글로빈 < 9.0 g/dL이 허용됩니다.

제외 기준:

1. 전신 스테로이드나 다른 면역억제제를 이용한 만성 치료. 내분비 결핍이 있는 피험자는 필요한 경우 생리학적 또는 스트레스 용량의 스테로이드를 투여받는 것이 허용됩니다.
2. 연구 등록 후 14일 이내에 방사선 치료를 받은 피험자.
3. 이전에 언제든지 궤도에 방사선을 받은 대상.
4. 글루코코르티코이드가 필요한 대상. 안구 사건 위험 증가로 인해, 미르다메티닙 첫 투여 전 14일 이내 및 치료 기간 전체에 걸쳐 전신, 흡입 또는 안구 글루코코르티코이드 요법의 사용이 금지됩니다.
5. 녹내장 또는 안과 검사상 2등급 이상으로 분류된 기타 중대한 이상이 있고 중재(안과의사의 평가/관리)로 조절되지 않는 피험자.

6. 참가자는 안과 검사에서 중심 장액 망막병증, 망막 정맥 폐쇄(RVO) 또는 신생혈관 황반 변성의 위험 요소로 간주되는 망막 병리의 병력 또는 증거가 있습니다. 참가자가 스크리닝에서 RVO에 대한 다음 위험 요소 중 하나를 가지고 있는 경우 연구 참여에서 제외됩니다.

   • 안압 > 21mmHg;
   • 혈청 콜레스테롤 > 300mg/dL;
   • 혈청 트리글리세리드 > 300mg/dL;
   • 고혈당증(공복 혈당 > 125 mg/dL 또는 무작위 혈당 > 200 mg/dL);

   • 연령별 고혈압

     • 혈압이 140/90 mm Hg 이상인 13세 이상의 참가자
     • 혈압이 12mmHg 이상인 12세 이하 참가자;
7. 참가자는 스크리닝에서 또는 고지된 동의/동의에 서명한 후 3년 이내에 LVEF가 55% 미만으로 기록되었거나 울혈성 심부전의 병력이 있습니다.
8. 임상적으로 유의미한 심장 질환(뉴욕 심장 협회 Class III 또는 IV), 심근경색, 중증/불안정 협심증, 관상동맥/말초동맥 우회술, 증상이 있는 울혈성 심부전, 뇌혈관의 병력(연구 치료 시작 전 6개월 이내) 사고, 임상적으로 유의미한 일과성 허혈 발작, 증상이 있는 폐색전증, 설명할 수 없는 실신 또는 긴 QT 증후군
9. 활동성 부갑상선 장애 또는 최적의 치료 요법에도 불구하고 악성종양 관련 2등급 이상의 고칼슘혈증의 병력 또는 현재 증거.
10. 측정 가능한 질병(임상적 또는 방사선학적) 부재
11. 연구 참여에 지장을 줄 수 있는 기타 동반된 중증 및/또는 조절되지 않는 의학적 질병(예: 조절되지 않는 당뇨병, 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증, 조절되지 않는 고중성지방혈증, 조절되지 않거나 중증 감염, 중증 영양실조, 조직구증가증과 무관한 만성 간 또는 신장 질환, 울혈성 질환) 심부전 등)
12. 임신 중이거나 수유중인 여성.
13. 가임기 남성 또는 여성은 연구 약물을 투여받는 기간과 그 후 6개월 동안 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여할 수 없습니다. 금욕, 차단(여성 환자의 남성 파트너가 콘돔 사용), 이식형 및 경구 피임법이 허용되는 피임 방법입니다. 가임기 여성은 미르다메티닙 투여 전 7일 이내에 임신 테스트를 받아야 하며 혈청 임신 테스트가 음성이어야 합니다.
14. 프로토콜을 준수할 의사가 없거나 준수할 수 없는 피험자, 또는 연구자의 의견으로 연구의 안전성 모니터링 요구 사항을 준수할 수 없는 피험자
15. 이전에 미르다메티닙(PD-0325901)을 포함한 MEK 억제제로 치료를 받았고 질병 진행으로 인해 치료를 중단해야 했습니다.
16. 현재 미르다메티닙(PD-0325901)을 포함한 MEK 억제제 치료를 받고 있거나 연구 치료 첫 투여 전 30일 또는 5반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 MEK 억제제로 치료를 받고 있음
17. MEK 단백질의 아미노산 잔기 98-104에 영향을 미치는 돌연변이와 같이 MEK 억제제에 반응하지 않는 것으로 알려진 MAP2KI 돌연변이가 있는 환자
18. 연구 시작 전에 돌연변이 분석을 받지 않은 연구에 등록한 환자도 조직이 돌연변이 분석에 이용 가능한 경우 연구에 계속 등록할 수 있습니다. MEK 단백질의 아미노산 잔기 98-104와 관련된 돌연변이(예: MEK 억제제에 반응하지 않는 것으로 알려진 돌연변이)와 같이 MEK 억제제에 내성이 있는 것으로 알려진 돌연변이가 있는 것으로 밝혀지면 해당 환자는 연구에서 제외되고 대체 환자가 추가됩니다. 이러한 돌연변이는 문헌에 보고되었으며 극히 드문 것으로 여겨집니다. 미르다메티닙의 잠재적 이점은 돌연변이 데이터를 알기 전에 환자에게 치료를 시작하는 위험보다 더 큽니다. 드물지만 환자에게 이러한 특이적이고 반응하지 않는 돌연변이가 있는 것으로 밝혀지면 치료가 중단됩니다.