Mirdametinibe em distúrbios histiocíticos

Critério de inclusão:

1. Todos os indivíduos devem ter um diagnóstico comprovado por biópsia de neoplasia histiocítica confirmado por um patologista do Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). A única exceção são aqueles com doença isolada da hipófise/SNC, onde a biópsia não é viável. O material de biópsia deve estar disponível para diagnóstico ou recidiva. Os indivíduos devem ter LCH, JXG, RDD ou outra histiocitose com uma mutação de ativação conhecida nos genes da via da proteína ativada por mitógeno (MAP) quinase, como RAS, RAF ou MAP2K1. Cada paciente deve ter tecido disponível para análise mutacional, caso não seja feita antes da inscrição no estudo.

2. Os indivíduos devem ter doenças que requerem terapia sistêmica, como:

   • doença multissistêmica (com ou sem envolvimento de órgãos de risco)
   • doença óssea multifocal
   • doença isolada do SNC/hipófise
   • Lesão de risco do SNC (lesão óssea única no crânio fora da calvária, que coloca o paciente em risco de desenvolver doença do SNC, isto é diferente do CNS-LCH isolado)
   • Local especial (lesão óssea solitária em local precário, como processo odontoide, colo do fêmur)
3. Doença mensurável: conforme evidenciado por PET scan, ressonância magnética cerebral (para doença ativa do SNC)
4. Idade: os participantes devem ter ≥ 2 anos de idade no momento do início do estudo.
5. Procuração durável: Adultos que não puderem fornecer consentimento informado NÃO serão inscritos neste estudo.

6. Os indivíduos podem ter sido previamente tratados para histiocitose com quimioterapia, cirurgia, glicocorticóides ou inibidores da via MAP quinase, mas com períodos de eliminação conforme descrito abaixo:

   • Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido qualquer quimioterapia citotóxica que afete o crescimento e desenvolvimento de células na medula óssea, incluindo, mas não se limitando a, citarabina, cladribina, clofarabina, mercaptopurina, metotrexato ou vinblastina dentro de 14 dias após a inscrição neste estudo.
   • Biológico (Agente Antineoplásico): Não deve ter recebido agente biológico dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) após a inscrição neste estudo. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 14 dias após a administração, este período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. Esses assuntos deverão ser discutidos caso a caso com o Presidente do Protocolo.
   • Medicamentos em investigação: os participantes não devem ter recebido um medicamento em investigação no prazo de 30 dias após a inscrição no estudo.
   • Esteróides: Indivíduos com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário. O uso crônico de esteróides tópicos ou sistêmicos fora desta indicação não é permitido.
   • Glicocorticóides: Devido ao risco aumentado de um acontecimento ocular, a utilização de terapêutica sistémica oral, inalatória ou ocular com glucocorticóides é proibida nos 14 dias anteriores à primeira dose de mirdametinib e durante todo o período de tratamento.
   • XRT: Indivíduos que receberam radiação na órbita a qualquer momento são excluídos.
   • Cirurgia: Deve demonstrar recuperação pós-operatória adequada, aproximando-se do estado de saúde pré-operatório com cicatrização adequada da ferida e efeitos colaterais residuais mínimos.

7. Requisitos de função de órgão

   • Função renal adequada definida como: creatinina sérica máxima 2x LSN para a idade OU depuração de creatinina ou TFG de radioisótopo ≥ 70ml/min/1,73 m2
   • Função hepática adequada definida como: ALT ≤ 3x LSN E INR normal
   • Função hematológica e de órgãos-alvo adequada: Hematologia: Albumina ≥ 2,8 g/dL; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 100 x 109/L, exceto quando o sangramento que leva a níveis baixos de hemoglobina for uma indicação de tratamento, caso em que hemoglobina < 9,0 g/dL é aceitável

Critério de exclusão:

1. Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor. Indivíduos com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário.
2. Indivíduos que receberam radiação dentro de 14 dias após a inscrição no estudo.
3. Indivíduos que receberam radiação em órbita a qualquer momento anteriormente.
4. Indivíduos que necessitam de glicocorticóides. Devido ao risco aumentado de um evento ocular, o uso de terapia sistêmica, inalatória ou ocular com glicocorticóides é proibido nos 14 dias anteriores à primeira dose de mirdametinibe e durante todo o período de tratamento.
5. Indivíduos com glaucoma ou qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico classificado como ≥ grau 2 e não controlado com intervenção (avaliação/tratamento por um oftalmologista).

6. O participante tem histórico ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerado um fator de risco para retinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (OVR) ou degeneração macular neovascular. Os participantes serão excluídos da participação no estudo se apresentarem algum dos seguintes fatores de risco para OVR na triagem:

   • Pressão intraocular > 21 mmHg;
   • Colesterol sérico > 300 mg/dL;
   • Triglicerídeos séricos > 300 mg/dL;
   • Hiperglicemia (glicemia de jejum > 125 mg/dL ou glicemia aleatória > 200 mg/dL);

   • Hipertensão específica por idade

     • Participantes ≥ 13 anos de idade com pressão arterial ≥ 140/90 mm Hg
     • Participantes ≤ 12 anos de idade com pressão arterial ≥ percentil 95 para idade +12 mmHg;
7. O participante registrou uma FEVE <55% na triagem ou dentro de 3 anos após a assinatura do consentimento informado/assentimento, OU tem histórico de insuficiência cardíaca congestiva;
8. História (dentro de 6 meses antes do início dos tratamentos do estudo) de doença cardíaca clinicamente significativa (Classe III ou IV da New York Heart Association), infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização miocárdica coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, cerebrovascular acidente, ataque isquêmico transitório clinicamente significativo, embolia pulmonar sintomática, síncope inexplicável ou síndrome do QT longo
9. História ou evidência atual de um distúrbio ativo da paratireoide ou de hipercalcemia de Grau ≥2 associada a malignidade, apesar da terapia corretiva ideal.
10. Ausência de doença mensurável (clínica ou radiológica)
11. Outras doenças médicas graves e/ou não controladas concomitantes, que possam comprometer a participação no estudo (por exemplo, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, hipercolesterolemia não controlada, hipertrigliceridemia não controlada, infecção grave ou não controlada, desnutrição grave, doença hepática ou renal crônica não relacionada à histiocitose, congestiva insuficiência cardíaca, etc.)
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o período em que estiverem recebendo o medicamento do estudo e nos 6 meses seguintes. Abstinência, barreira (uso de preservativo pelo parceiro masculino de paciente feminina), formas implantáveis ​​e orais de contracepção são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez 7 dias antes da administração de mirdametinib e deverão apresentar um teste sérico de gravidez negativo.
14. Indivíduos que não desejam ou são incapazes de cumprir o protocolo, ou que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo
15. Anteriormente tratado com um inibidor de MEK incluindo mirdametinib (PD-0325901) e teve que interromper o tratamento devido à progressão da doença.
16. Atualmente recebendo terapia com um inibidor de MEK, incluindo mirdametinibe (PD-0325901) ou tratado com um inibidor de MEK dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes da primeira dose do tratamento do estudo
17. Pacientes que apresentam uma mutação MAP2KI que não responde aos inibidores MEK, como mutações que afetam os resíduos de aminoácidos 98-104 da proteína MEK
18. Os pacientes inscritos no estudo que não tenham análise de mutação antes da entrada no estudo ainda poderão se inscrever no estudo se o tecido estiver disponível para análise mutacional. Se for descoberto que eles têm uma mutação conhecida por ser resistente aos inibidores de MEK, como mutações envolvendo os resíduos de aminoácidos 98-104 da proteína MEK, conhecidos por não responderem aos inibidores de MEK, eles serão retirados do estudo e serão adicionados pacientes de substituição. Essas mutações foram relatadas na literatura e consideradas extremamente raras. O benefício potencial de mirdametinib supera o risco de iniciar a terapêutica num doente antes do conhecimento dos dados de mutação. No caso improvável de se descobrir que um paciente tem esta mutação específica e sem resposta, a terapia será descontinuada.