組織球性疾患におけるミルダメチニブ

包含基準:

1. すべての被験者は、シンシナティ小児病院医療センター (CCHMC) の病理学者によって確認された組織球性新生物の生検診断を受けていなければなりません。 唯一の例外は、生検が不可能な孤立性下垂体/CNS疾患を持つ患者です。 診断または再発のいずれかで生検材料が入手可能でなければなりません。 被験者は、マイトジェン活性化プロテイン（MAP）キナーゼ経路遺伝子（RAS、RAF、MAP2K1など）に既知の活性化変異を伴うLCH、JXG、RDD、またはその他の組織球症を患っていなければなりません。 研究登録前に変異解析が行われていない場合、各患者は変異解析に利用できる組織を持っていなければなりません。

2. 被験者は以下のような全身療法を必要とする疾患を患っている必要があります。

   • 多系統疾患（リスク臓器の関与の有無にかかわらず）
   • 多発性骨疾患
   • 孤立したCNS/下垂体疾患
   • CNSリスク病変（頭蓋冠の外側の頭蓋骨にある単一の骨病変で、患者がCNS疾患を発症するリスクにさらされます。これは孤立したCNS-LCHとは異なります）
   • 特殊部位（歯突起、大腿骨頚部などの不安定な部位にある孤立性骨病変）
3. 測定可能な疾患: PET スキャン、脳 MRI (活動性中枢神経系疾患の場合) によって証明される
4. 年齢: 被験者は研究参加時に2歳以上でなければなりません。
5. 永続的な委任状: インフォームドコンセントを提供できない成人は、この研究に登録されません。

6. 対象は、以前に化学療法、手術、グルココルチコイド、またはMAPキナーゼ経路阻害剤による組織球症の治療を受けている可能性がありますが、以下に説明する休薬期間があります。

   • 骨髄抑制化学療法：この研究への登録から14日以内に、シタラビン、クラドリビン、クロファラビン、メルカプトプリン、メトトレキサートまたはビンブラスチンを含むがこれらに限定されない、骨髄内の細胞の成長および発達に影響を与える細胞傷害性化学療法を受けてはなりません。
   • 生物学的製剤（抗腫瘍剤）：この研究への登録後 30 日（または 5 半減期のどちらか長い方）以内に生物学的製剤の投与を受けていてはなりません。 投与後 14 日を超えて有害事象が発生することが知られている薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長されなければなりません。 これらの主題は、ケースバイケースで議定書議長と話し合う必要があります。
   • 治験薬：被験者は研究登録後 30 日以内に治験薬を投与されてはなりません。
   • ステロイド: 内分泌欠乏症のある被験者には、必要に応じて生理的用量またはストレス用量のステロイドを投与することが許可されます。 この適応外での慢性的な局所または全身ステロイドの使用は許可されていません。
   • 糖質コルチコイド：眼事象のリスクが高まるため、ミルダメチニブの初回投与前の 14 日間および治療期間全体にわたって、全身性の経口、吸入、または眼の糖質コルチコイド療法の使用は禁止されています。
   • XRT: いつでも軌道上に放射線を受けた被験者は除外されます。
   • 手術：術後の適切な回復を証明し、適切な創傷治癒と最小限の副作用残存で術前の健康状態に近づけることを証明する必要があります。

7. 臓器機能の要件

   • 適切な腎機能は次のように定義されます: 年齢の最大血清クレアチニン 2x ULN、またはクレアチニン クリアランスまたは放射性同位体 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2
   • 適切な肝機能は次のように定義されます: ALT ≤ 3x ULN かつ正常な INR
   • 適切な血液学的機能および末端器官機能: 血液学: アルブミン ≥ 2.8 g/dL。ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL;絶対好中球数 ≥ 1.5 x 109/L;血小板 ≥ 100 x 109/L ただし、低ヘモグロビン レベルを引き起こす出血が治療の適応となる場合を除き、この場合ヘモグロビン < 9.0 g/dL は許容されます。

除外基準:

1. 全身性ステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療。 内分泌欠損症のある被験者には、必要に応じて生理的用量またはストレス用量のステロイドを投与することが許可されます。
2. 研究登録後14日以内に放射線治療を受けた被験者。
3. 過去に軌道への放射線照射を受けたことがある被験者。
4. 糖質コルチコイドを必要とする被験者。 眼事象のリスクが高まるため、ミルダメチニブの初回投与前の 14 日間および治療期間全体にわたって、全身、吸入、または眼のグルココルチコイド療法の使用は禁止されています。
5. 緑内障、または眼科検査でグレード2以上に分類されたその他の重大な異常があり、介入（眼科医による評価/管理）によって制御されていない被験者。

6. 参加者は、眼科検査で中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症の危険因子と考えられる網膜病理の既往歴またはその証拠がある。 スクリーニング時に以下の RVO の危険因子のいずれかがある場合、参加者は研究への参加から除外されます。

   • 眼圧 > 21 mmHg;
   • 血清コレステロール > 300 mg/dL;
   • 血清トリグリセリド > 300 mg/dL;
   • 高血糖（空腹時血糖値 > 125 mg/dL、またはランダム血糖値 > 200 mg/dL）。

   • 年齢特有の高血圧

     • 参加者は13歳以上、血圧が140/90mmHg以上
     • 参加者は12歳以下で、年齢の95パーセンタイル以上+12 mmHgの血圧を持っています。
7. 参加者はスクリーニング時またはインフォームドコンセント/同意への署名後3年以内にLVEF < 55%を記録している、またはうっ血性心不全の病歴がある。
8. -臨床的に重大な心疾患（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植、症候性うっ血性心不全、脳血管疾患の病歴（治験治療開始前6か月以内）事故、臨床的に重大な一過性虚血発作、症候性肺塞栓症、原因不明の失神、またはQT延長症候群
9. -活動性副甲状腺疾患の病歴または現在の証拠、または最適な治療法にもかかわらず悪性腫瘍に関連したグレード2以上の高カルシウム血症の病歴または現在の証拠。
10. 測定可能な疾患（臨床的または放射線学的）がないこと
11. 研究への参加を危うくする可能性のある他の重篤なおよび/または制御されていない疾患（例、制御されていない糖尿病、制御されていない高血圧、制御されていない高コレステロール血症、制御されていない高トリグリセリド血症、制御されていないまたは重度の感染症、重度の栄養失調、組織球症とは無関係の慢性肝臓または腎臓疾患、うっ血性疾患）心不全など）
12. 妊娠中または授乳中の女性。
13. 生殖能力のある男性または女性は、治験薬の投与期間中およびその後6か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しない限り、参加することはできません。 禁欲、バリア（女性患者の男性パートナーによるコンドームの使用）、埋め込み型および経口型の避妊は、許容可能な避妊方法です。 妊娠の可能性のある女性は、ミルダメチニブ投与前の7日以内に妊娠検査を受け、血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
14. プロトコールに従うことを望まない、または従うことができない被験者、または治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件に従うことができない可能性がある被験者
15. 以前はミルダメチニブ (PD-0325901) などの MEK 阻害剤で治療を受けていましたが、疾患の進行により治療を中止する必要がありました。
16. 現在ミルダメチニブ（PD-0325901）を含むMEK阻害剤による治療を受けている、または治験治療の初回投与前30日または5半減期（いずれか長い方）以内にMEK阻害剤による治療を受けている
17. MEKタンパク質のアミノ酸残基98～104に影響を与える変異など、MEK阻害剤に反応しないことが知られているMAP2KI変異を有する患者
18. 研究に登録する前に変異分析を受けていない患者でも、組織が変異分析に利用可能であれば、研究に登録することができます。 MEK阻害剤に反応しないことが知られているMEKタンパク質のアミノ酸残基98～104に関わる変異など、MEK阻害剤に耐性があることが知られている変異があることが判明した場合、その患者は研究から外され、代わりの患者が追加される。 これらの変異は文献で報告されており、非常にまれであると考えられています。 ミルダメチニブの潜在的な利益は、変異データを知る前に患者の治療を開始するリスクを上回ります。 万が一、患者にこの特異的な無反応変異が見つかった場合、治療は中止されることになります。