Mirdametinib nei disturbi istiocitici

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti devono avere una diagnosi di neoplasia istiocitica confermata dalla biopsia e confermata da un patologo del Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). L'unica eccezione è rappresentata dai pazienti con malattia isolata dell'ipofisi/del sistema nervoso centrale, per i quali la biopsia non è fattibile. Il materiale bioptico deve essere disponibile sia dalla diagnosi che dalla recidiva. I soggetti devono avere LCH, JXG, RDD o altra istiocitosi con una mutazione attivante nota nei geni della via della chinasi della proteina attivata dal mitogeno (MAP) come RAS, RAF o MAP2K1. Ciascun paziente deve avere tessuto disponibile per l'analisi mutazionale se non eseguita prima dell'arruolamento nello studio.

2. I soggetti devono avere una malattia che richiede una terapia sistemica come:

   • malattia multisistemica (con o senza coinvolgimento di organi a rischio)
   • malattia ossea multifocale
   • malattia isolata del sistema nervoso centrale/ipofisi
   • Lesione a rischio del sistema nervoso centrale (lesione ossea singola nel cranio all'esterno del calvario, che mette il paziente a rischio di sviluppare una malattia del sistema nervoso centrale, questo è diverso dal CNS-LCH isolato)
   • Sito speciale (lesione ossea solitaria in una posizione precaria come il processo odontoideo, il collo del femore)
3. Malattia misurabile: come evidenziato dalla PET, dalla risonanza magnetica cerebrale (per la malattia attiva del sistema nervoso centrale)
4. Età: i soggetti devono avere un'età ≥ 2 anni al momento dell'ingresso nello studio.
5. Procura durevole: gli adulti che non sono in grado di fornire il consenso informato NON saranno arruolati in questo studio.

6. I soggetti potrebbero essere stati precedentemente trattati per istiocitosi con chemioterapia, chirurgia, glucocorticoidi o inibitori della via della MAP chinasi ma con periodi di washout come descritto di seguito:

   • Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto alcuna chemioterapia citotossica che influenzi la crescita e lo sviluppo delle cellule nel midollo osseo incluse, ma non limitate a, citarabina, cladribina, clofarabina, mercaptopurina, metotrexato o vinblastina entro 14 giorni dall'arruolamento in questo studio.
   • Biologico (agente antineoplastico): non deve aver ricevuto un agente biologico entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) dall'iscrizione a questo studio. Per gli agenti che hanno manifestato eventi avversi verificatisi oltre 14 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il periodo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. Questi argomenti devono essere discussi caso per caso con il presidente del protocollo.
   • Farmaci sperimentali: i soggetti non devono aver ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio.
   • Steroidi: i soggetti con carenze endocrine possono ricevere dosi fisiologiche o di stress di steroidi, se necessario. L’uso cronico di steroidi topici o sistemici al di fuori di questa indicazione non è consentito.
   • Glucocorticoidi: a causa dell’aumento del rischio di un evento oculare, l’uso di una terapia sistemica con glucocorticoidi orali, inalatori o oculari è vietato nei 14 giorni precedenti la prima dose di mirdametinib e durante tutto il periodo di trattamento.
   • XRT: sono esclusi i soggetti che hanno ricevuto radiazioni in orbita in qualsiasi momento.
   • Chirurgia: deve dimostrare un adeguato recupero postoperatorio, avvicinandosi allo stato di salute preoperatorio con un'adeguata guarigione della ferita ed effetti collaterali residui minimi.

7. Requisiti di funzione dell'organo

   • Funzione renale adeguata definita come: creatinina sierica massima 2x ULN per l'età OPPURE clearance della creatinina o GFR del radioisotopo ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Funzionalità epatica adeguata definita come: ALT ≤ 3x ULN E INR normale
   • Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali: Ematologia: Albumina ≥ 2,8 g/dL; Emoglobina ≥ 9,0 g/dl; Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L; Piastrine ≥ 100 x 109/l, tranne nei casi in cui il sanguinamento che porta a bassi livelli di emoglobina costituisce un'indicazione al trattamento, nel qual caso è accettabile un'emoglobina < 9,0 g/dl

Criteri di esclusione:

1. Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore. I soggetti con carenze endocrine possono ricevere dosi fisiologiche o da stress di steroidi, se necessario.
2. Soggetti che hanno ricevuto radiazioni entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio.
3. Soggetti che hanno ricevuto radiazioni nell'orbita in qualsiasi momento in precedenza.
4. Soggetti che necessitano di glucocorticoidi. A causa dell’aumento del rischio di un evento oculare, l’uso di una terapia con glucocorticoidi sistemici, inalatori o oculari è proibito nei 14 giorni precedenti la prima dose di mirdametinib e durante tutto il periodo di trattamento.
5. Soggetti con glaucoma o qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico classificata come ≥ grado 2 e non controllata con intervento (valutazione/gestione da parte di un oculista).

6. Il partecipante ha una storia o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerata un fattore di rischio per retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. I partecipanti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio se presentano uno dei seguenti fattori di rischio per RVO allo screening:

   • Pressione intraoculare > 21 mmHg;
   • Colesterolo sierico > 300 mg/dL;
   • Trigliceridi sierici > 300 mg/dL;
   • Iperglicemia (glicemia a digiuno > 125 mg/dl o glicemia casuale > 200 mg/dl);

   • Ipertensione specifica per età

     • Partecipanti di età ≥ 13 anni con pressione sanguigna ≥ 140/90 mm Hg
     • Partecipanti ≤ 12 anni di età con pressione arteriosa ≥ 95° percentile per età +12 mmHg;
7. Il partecipante ha registrato una LVEF <55% allo screening o entro 3 anni dalla firma del consenso/assenso informato, OPPURE ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia;
8. Anamnesi (entro 6 mesi prima dell'inizio dei trattamenti in studio) di malattia cardiaca clinicamente significativa (classe III o IV della New York Heart Association), infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente, attacco ischemico transitorio clinicamente significativo, embolia polmonare sintomatica, sincope inspiegabile o sindrome del QT lungo
9. Anamnesi o evidenza attuale di un disturbo paratiroideo attivo o di ipercalcemia di grado ≥ 2 associata a tumore maligno nonostante una terapia correttiva ottimale.
10. Assenza di malattia misurabile (clinica o radiologica)
11. Altre patologie mediche concomitanti gravi e/o non controllate, che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete non controllato, ipertensione non controllata, ipercolesterolemia non controllata, ipertrigliceridemia non controllata, infezione grave o non controllata, malnutrizione grave, malattia epatica o renale cronica non correlata all'istiocitosi, congestione insufficienza cardiaca, ecc.)
12. Donne in gravidanza o in allattamento.
13. Uomini e donne potenzialmente riproduttivi non potranno partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il periodo in cui ricevono il farmaco in studio e per i 6 mesi successivi. L'astinenza, la barriera (uso del preservativo da parte del partner maschile della paziente), le forme di contraccezione orale e impiantabile sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Le donne in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza entro 7 giorni prima della somministrazione di mirdametinib e dovranno avere un test di gravidanza su siero negativo.
14. Soggetti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo, o che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio
15. Precedentemente trattato con un inibitore di MEK incluso mirdametinib (PD-0325901) e ha dovuto interrompere il trattamento a causa della progressione della malattia.
16. Attualmente in terapia con un inibitore di MEK incluso mirdametinib (PD-0325901) o trattati con un inibitore di MEK entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia maggiore) prima della prima dose del trattamento in studio
17. Pazienti che hanno una mutazione MAP2KI nota per non rispondere agli inibitori MEK, come le mutazioni che interessano i residui aminoacidici 98-104 della proteina MEK
18. I pazienti arruolati nello studio che non hanno effettuato l'analisi delle mutazioni prima dell'ingresso nello studio possono comunque arruolarsi nello studio se il tessuto è disponibile per l'analisi mutazionale. Se si scopre che hanno una mutazione nota per essere resistente agli inibitori del MEK, come le mutazioni che coinvolgono i residui di aminoacidi 98-104 della proteina MEK, noti per non rispondere agli inibitori del MEK, verranno eliminati dallo studio e verranno aggiunti pazienti sostitutivi. Queste mutazioni sono state riportate in letteratura e ritenute estremamente rare. Il potenziale beneficio di mirdametinib supera il rischio di iniziare la terapia in un paziente prima di conoscere i dati sulla mutazione. Nell'improbabile caso in cui si riscontri che un paziente presenta questa specifica mutazione non responsiva, la terapia verrà interrotta.