Mirdametinib bij histiocytische aandoeningen

Inclusiecriteria:

1. Bij alle proefpersonen moet een door een biopsie bewezen diagnose van histiocytisch neoplasma zijn bevestigd door een patholoog van het Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). De enige uitzondering vormen die met een geïsoleerde hypofyse-/CZS-aandoening waarbij een biopsie niet haalbaar is. Biopsiemateriaal moet beschikbaar zijn vanaf diagnose of terugval. De proefpersonen moeten LCH, JXG, RDD of andere histiocytose hebben met een bekende activerende mutatie in door mitogeen geactiveerde proteïne (MAP) kinase-routegenen zoals RAS, RAF of MAP2K1. Elke patiënt moet weefsel beschikbaar hebben voor mutatieanalyse als dit niet vóór deelname aan het onderzoek wordt gedaan.

2. Proefpersonen moeten een ziekte hebben waarvoor systemische therapie nodig is, zoals:

   • multisysteemziekte (met of zonder betrokkenheid van risico-organen)
   • multifocale botziekte
   • geïsoleerde CZS/hypofyseziekte
   • Laesie met risico op het CZS (enkelvoudige botlaesie in de schedel buiten het calvarium, waardoor een patiënt het risico loopt een ziekte aan het centrale zenuwstelsel te ontwikkelen, dit verschilt van geïsoleerde CZS-LCH)
   • Speciale locatie (eenzame botlaesie op een precaire locatie, zoals het odontoïde proces, de nek van het dijbeen)
3. Meetbare ziekte: zoals blijkt uit PET-scan, hersen-MRI (voor actieve CZS-ziekte)
4. Leeftijd: proefpersonen moeten ≥ 2 jaar oud zijn op het moment dat ze aan de studie beginnen.
5. Duurzame volmacht: Volwassenen die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, worden NIET voor dit onderzoek ingeschreven.

6. Patiënten kunnen eerder voor histiocytose zijn behandeld met chemotherapie, chirurgie, glucocorticoïden of MAP-kinase-remmers, maar met uitwasperioden zoals hieronder beschreven:

   • Myelosuppressieve chemotherapie: mag binnen 14 dagen na deelname aan dit onderzoek geen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen die de groei en ontwikkeling van cellen in het beenmerg beïnvloedt, inclusief maar niet beperkt tot cytarabine, cladribine, clofarabine, mercaptopurine, methotrexaat of vinblastine.
   • Biologisch middel (anti-neoplastisch middel): Mag geen biologisch middel hebben ontvangen binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is) na deelname aan dit onderzoek. Voor middelen waarvan bekend is dat er na 14 dagen na toediening bijwerkingen optreden, moet deze periode worden verlengd tot voorbij de tijd waarin bekend is dat er bijwerkingen optreden. Deze onderwerpen moeten geval per geval met de Protocolvoorzitter worden besproken.
   • Onderzoeksgeneesmiddelen: proefpersonen mogen binnen 30 dagen na inschrijving voor het onderzoek geen onderzoeksgeneesmiddel hebben ontvangen.
   • Steroïden: Patiënten met endocriene tekortkomingen mogen indien nodig fysiologische of stressdoses steroïden krijgen. Chronisch topisch of systemisch gebruik van steroïden buiten deze indicatie is niet toegestaan.
   • Glucocorticoïden: vanwege het verhoogde risico op een oculair voorval is het gebruik van systemische orale, geïnhaleerde of oculaire glucocorticoïdtherapie verboden binnen de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mirdametinib en gedurende de gehele behandelingsperiode.
   • XRT: proefpersonen die op enig moment straling in de baan hebben ontvangen, zijn uitgesloten.
   • Chirurgie: Moet adequaat postoperatief herstel aantonen, waarbij de pre-operatieve gezondheidstoestand wordt benaderd met passende wondgenezing en minimale resterende bijwerkingen.

7. Vereisten voor orgaanfuncties

   • Adequate nierfunctie gedefinieerd als: maximaal serumcreatinine 2x ULN voor leeftijd OF een creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Adequate leverfunctie gedefinieerd als: ALT ≤ 3x ULN EN normale INR
   • Adequate hematologische en eindorgaanfunctie: Hematologie: Albumine ≥ 2,8 g/dl; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l; Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, behalve wanneer bloedingen die leiden tot een laag hemoglobinegehalte een indicatie voor behandeling zijn, in welk geval hemoglobine < 9,0 g/dl aanvaardbaar is

Uitsluitingscriteria:

1. Chronische behandeling met systemische steroïden of een ander immunosuppressivum. Patiënten met endocriene tekortkomingen mogen indien nodig fysiologische of stressdoses steroïden krijgen.
2. Proefpersonen die binnen 14 dagen na inschrijving voor de studie bestraling hebben ondergaan.
3. Proefpersonen die op enig moment eerder straling in de baan hebben ontvangen.
4. Onderwerpen die glucocorticoïden nodig hebben. Vanwege het verhoogde risico op een oculair voorval is het gebruik van systemische, geïnhaleerde of oculaire glucocorticoïdtherapie verboden binnen de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mirdametinib en gedurende de gehele behandelingsperiode.
5. Proefpersonen met glaucoom of een andere significante afwijking bij oogonderzoek geclassificeerd als ≥ graad 2, en die niet onder controle zijn met interventie (evaluatie/behandeling door een oogarts).

6. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van, of bewijs van, retinale pathologie bij oftalmologisch onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor centrale sereuze retinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie. Deelnemers worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als zij een van de volgende risicofactoren hebben voor RVO bij screening:

   • Intraoculaire druk > 21 mmHg;
   • Serumcholesterol > 300 mg/dl;
   • Serumtriglyceriden > 300 mg/dl;
   • Hyperglykemie (nuchtere bloedglucose > 125 mg/dl of willekeurige bloedglucose > 200 mg/dl);

   • Leeftijdsspecifieke hypertensie

     • Deelnemers ≥ 13 jaar oud met een bloeddruk ≥ 140/90 mm Hg
     • Deelnemers ≤ 12 jaar oud met een bloeddruk ≥ 95e percentiel voor een leeftijd van +12 mmHg;
7. De deelnemer heeft een LVEF < 55% geregistreerd bij screening of binnen 3 jaar na ondertekening van geïnformeerde toestemming/instemming, OF heeft een voorgeschiedenis van congestief hartfalen;
8. Voorgeschiedenis (binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandelingen) van klinisch significante hartziekte (New York Heart Association klasse III of IV), myocardinfarct, ernstige/instabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypass-transplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair ongeval, klinisch significante voorbijgaande ischemische aanval, symptomatische longembolie, onverklaarde syncope of lang QT-syndroom
9. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een actieve bijschildklieraandoening, of van maligniteit-geassocieerde hypercalciëmie graad ≥2 ondanks optimale oefentherapie.
10. Afwezigheid van meetbare ziekte (klinisch of radiologisch)
11. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekten, die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen (bijvoorbeeld ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hypercholesterolemie, ongecontroleerde hypertriglyceridemie, ongecontroleerde of ernstige infectie, ernstige ondervoeding, chronische lever- of nierziekte die geen verband houdt met histiocytose, congestie hartfalen, enz.)
12. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Mannen of vrouwen die zich kunnen voortplanten, mogen niet deelnemen, tenzij zij hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de periode dat zij het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en gedurende 6 maanden daarna. Onthouding, barrièregebruik (condoomgebruik door de mannelijke partner van een vrouwelijke patiënt), implanteerbare en orale vormen van anticonceptie zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, zullen binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van mirdametinib een zwangerschapstest ondergaan en moeten een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
14. Proefpersonen die het protocol niet willen of kunnen naleven, of die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn te voldoen aan de veiligheidsmonitoringvereisten van het onderzoek
15. Eerder behandeld met een MEK-remmer waaronder mirdametinib (PD-0325901) en moest de behandeling stopzetten vanwege ziekteprogressie.
16. Momenteel behandeld met een MEK-remmer, waaronder mirdametinib (PD-0325901) of behandeld met een MEK-remmer binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het grootst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
17. Patiënten met een MAP2KI-mutatie waarvan bekend is dat deze niet reageert op MEK-remmers, zoals mutaties die de aminozuurresiduen 98-104 van het MEK-eiwit aantasten
18. Patiënten die zich inschrijven voor het onderzoek en die geen mutatieanalyse hebben ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, kunnen zich nog steeds inschrijven voor het onderzoek als er weefsel beschikbaar is voor mutatieanalyse. Als blijkt dat ze een mutatie hebben waarvan bekend is dat deze resistent is tegen MEK-remmers, zoals mutaties waarbij aminozuurresiduen 98-104 van het MEK-eiwit betrokken zijn, waarvan bekend is dat ze niet reageren op MEK-remmers, zullen ze uit de studie worden gehaald en zullen vervangende patiënten worden toegevoegd. Deze mutaties zijn in de literatuur gerapporteerd en worden als uiterst zeldzaam beschouwd. Het potentiële voordeel van mirdametinib weegt zwaarder dan het risico van het starten van de behandeling bij een patiënt voordat de mutatiegegevens bekend zijn. In het onwaarschijnlijke geval dat blijkt dat een patiënt deze specifieke, niet-reagerende mutatie heeft, wordt de behandeling stopgezet.