Mirdametinib en los trastornos histiocíticos

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos deben tener un diagnóstico de neoplasia histiocítica probado por biopsia confirmado por un patólogo del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (CCHMC). La única excepción son aquellos con enfermedad aislada de la hipófisis o del SNC, donde la biopsia no es factible. Debe estar disponible material de biopsia ya sea del diagnóstico o de la recaída. Los sujetos deben tener LCH, JXG, RDD u otra histiocitosis con una mutación activadora conocida en los genes de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP), como RAS, RAF o MAP2K1. Cada paciente debe tener tejido disponible para el análisis mutacional si no se realizó antes de la inscripción en el estudio.

2. Los sujetos deben tener una enfermedad que requiera terapia sistémica como:

   • Enfermedad multisistémica (con o sin afectación de órganos de riesgo).
   • enfermedad ósea multifocal
   • enfermedad aislada del SNC/pituitaria
   • Lesión de riesgo del SNC (lesión ósea única en el cráneo fuera de la calota, que pone al paciente en riesgo de desarrollar enfermedad del SNC; esto es diferente de la HCL-SNC aislada)
   • Sitio especial (lesión ósea solitaria en una ubicación precaria como la apófisis odontoides, cuello del fémur)
3. Enfermedad medible: evidenciada por exploración PET, resonancia magnética cerebral (para enfermedad activa del SNC)
4. Edad: Los sujetos deben tener ≥ 2 años de edad al momento de ingresar al estudio.
5. Poder notarial duradero: Los adultos que no puedan dar su consentimiento informado NO se inscribirán en este estudio.

6. Los sujetos pueden haber sido tratados previamente por histiocitosis con quimioterapia, cirugía, glucocorticoides o inhibidores de la vía MAP quinasa, pero con períodos de lavado como se describe a continuación:

   • Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido ninguna quimioterapia citotóxica que afecte el crecimiento y desarrollo de las células en la médula ósea, incluidas, entre otras, citarabina, cladribina, clofarabina, mercaptopurina, metotrexato o vinblastina dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en este estudio.
   • Biológico (agente antineoplásico): no debe haber recibido agente biológico dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) de la inscripción en este estudio. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 14 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. Estos temas deben discutirse con el Presidente de Protocolo caso por caso.
   • Medicamentos en investigación: los sujetos no deben haber recibido un medicamento en investigación dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio.
   • Esteroides: los sujetos con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis de esteroides fisiológicas o de estrés si es necesario. No se permite el uso crónico de esteroides tópicos o sistémicos fuera de esta indicación.
   • Glucocorticoides: debido al mayor riesgo de un evento ocular, el uso de terapia con glucocorticoides sistémicos orales, inhalados u oculares está prohibido dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de mirdametinib y durante todo el período de tratamiento.
   • XRT: Se excluyen los sujetos que hayan recibido radiación a la órbita en algún momento.
   • Cirugía: Debe demostrar una recuperación postoperatoria adecuada, acercándose al estado de salud preoperatorio con una cicatrización adecuada de la herida y efectos secundarios residuales mínimos.

7. Requisitos de función de los órganos

   • Función renal adecuada definida como: creatinina sérica máxima 2x LSN para la edad O aclaramiento de creatinina o TFG radioisótopo ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Función hepática adecuada definida como: ALT ≤ 3x LSN E INR normal
   • Función hematológica y de órganos terminales adecuada: Hematología: Albúmina ≥ 2,8 g/dL; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; Plaquetas ≥ 100 x 109/L, excepto cuando el sangrado que conduce a un nivel bajo de hemoglobina es una indicación de tratamiento, en cuyo caso es aceptable una hemoglobina < 9,0 g/dL.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento crónico con esteroides sistémicos u otro agente inmunosupresor. Los sujetos con deficiencias endocrinas pueden recibir dosis de esteroides fisiológicas o de estrés si es necesario.
2. Sujetos que hayan recibido radiación dentro de los 14 días posteriores a la inscripción al estudio.
3. Sujetos que hayan recibido radiación en la órbita en algún momento previo.
4. Sujetos que requieran glucocorticoides. Debido al mayor riesgo de un evento ocular, el uso de terapia con glucocorticoides sistémicos, inhalados u oculares está prohibido dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de mirdametinib y durante todo el período de tratamiento.
5. Sujetos con glaucoma o cualquier otra anomalía significativa en el examen oftálmico clasificada como ≥ grado 2 y no controlada con intervención (evaluación/manejo por un oftalmólogo).

6. El participante tiene antecedentes o evidencia de patología retiniana en un examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los participantes serán excluidos de la participación en el estudio si tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR en el momento de la selección:

   • Presión intraocular > 21 mmHg;
   • Colesterol sérico > 300 mg/dL;
   • Triglicéridos séricos > 300 mg/dL;
   • Hiperglucemia (glucemia en ayunas > 125 mg/dL o glucosa en sangre aleatoria > 200 mg/dL);

   • Hipertensión específica de la edad

     • Participantes ≥ 13 años con presión arterial ≥ 140/90 mm Hg
     • Participantes ≤ 12 años con presión arterial ≥ percentil 95 para una edad +12 mmHg;
7. El participante ha registrado una FEVI <55 % en la selección o dentro de los 3 años posteriores a la firma del consentimiento/asentimiento informado, O tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva;
8. Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores al inicio de los tratamientos del estudio) de enfermedad cardíaca clínicamente significativa (Clase III o IV de la New York Heart Association), infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cerebrovascular. accidente, ataque isquémico transitorio clínicamente significativo, embolia pulmonar sintomática, síncope inexplicable o síndrome de QT largo
9. Antecedentes o evidencia actual de un trastorno paratiroideo activo o de hipercalcemia de grado ≥2 asociada a una neoplasia maligna a pesar del tratamiento terapéutico óptimo.
10. Ausencia de enfermedad mensurable (clínica o radiológica)
11. Otra enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada, que podría comprometer la participación en el estudio (p. ej., diabetes no controlada, hipertensión no controlada, hipercolesterolemia no controlada, hipertrigliceridemia no controlada, infección grave o no controlada, desnutrición grave, enfermedad renal o hepática crónica no relacionada con la histiocitosis, enfermedad congestiva insuficiencia cardíaca, etc.)
12. Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia.
13. Los hombres o mujeres en edad fértil no pueden participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período en que reciben el fármaco del estudio y durante los 6 meses posteriores. La abstinencia, los métodos anticonceptivos de barrera (uso de condón por parte de la pareja masculina de la paciente femenina), los métodos anticonceptivos implantables y orales son métodos anticonceptivos aceptables. A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores a la administración de mirdametinib y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa.
14. Sujetos que no quieran o no puedan cumplir con el protocolo, o que en opinión del investigador no puedan cumplir con los requisitos de monitoreo de seguridad del estudio.
15. Previamente tratado con un inhibidor de MEK, incluido mirdametinib (PD-0325901), tuvo que suspender el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad.
16. Actualmente recibe terapia con un inhibidor de MEK, incluido mirdametinib (PD-0325901), o está tratado con un inhibidor de MEK dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea mayor) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
17. Pacientes que tienen una mutación MAP2KI que se sabe que no responde a los inhibidores de MEK, como mutaciones que afectan los residuos de aminoácidos 98-104 de la proteína MEK.
18. Los pacientes que se inscriban en el estudio y que no tengan un análisis de mutaciones antes de ingresar al estudio aún pueden inscribirse en el estudio si hay tejido disponible para el análisis mutacional. Si se descubre que tienen una mutación que se sabe que es resistente a los inhibidores de MEK, como mutaciones que involucran los residuos de aminoácidos 98-104 de la proteína MEK, que se sabe que no responden a los inhibidores de MEK, se los retirará del estudio y se agregarán pacientes de reemplazo. Estas mutaciones se han informado en la literatura y se cree que son extremadamente raras. El beneficio potencial de mirdametinib supera el riesgo de iniciar el tratamiento en un paciente antes de conocer los datos de mutación. En el improbable caso de que se descubra que un paciente tiene esta mutación específica que no responde, se suspenderá el tratamiento.