Mirdametinib ved histiocytiske lidelser

Inklusionskriterier:

1. Alle forsøgspersoner skal have en biopsi-bevist diagnose af histiocytisk neoplasma bekræftet af en patolog fra Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). Den eneste undtagelse er dem med isoleret hypofyse/CNS-sygdom, hvor biopsi ikke er mulig. Biopsimateriale skal være tilgængeligt fra enten diagnose eller tilbagefald. Forsøgspersonerne skal have LCH, JXG, RDD eller anden histiocytose med en kendt aktiverende mutation i mitogen-aktiveret protein (MAP) kinase pathway gener såsom RAS, RAF eller MAP2K1. Hver patient skal have væv tilgængeligt til mutationsanalyse, hvis det ikke er udført før studietilmeldingen.

2. Forsøgspersoner skal have sygdom, der kræver systemisk terapi såsom:

   • multi-system sygdom (med eller uden risiko-organ involvering)
   • multifokal knoglesygdom
   • isoleret CNS/hypofysesygdom
   • CNS-risiko læsion (enkelt knoglelæsion i kraniet uden for calvariet, som sætter en patient i risiko for at udvikle CNS-sygdom, dette er forskelligt fra isoleret CNS-LCH)
   • Særligt sted (ensom knoglelæsion på et usikkert sted, såsom odontoidprocessen, lårbenshals)
3. Målbar sygdom: som påvist ved PET-scanning, hjerne-MR (for aktiv CNS-sygdom)
4. Alder: Forsøgspersoner skal være ≥ 2 år på tidspunktet for studiestart.
5. Varig fuldmagt: Voksne, der ikke er i stand til at give informeret samtykke, vil IKKE blive tilmeldt denne undersøgelse.

6. Forsøgspersoner kan tidligere have været behandlet for histiocytose med kemoterapi, kirurgi, glukokortikoider eller MAP-kinase-pathway-hæmmere, men med udvaskningsperioder som beskrevet nedenfor:

   • Myelosuppressiv kemoterapi: må ikke have modtaget nogen cytotoksisk kemoterapi, som påvirker væksten og udviklingen af ​​celler i knoglemarven, inklusive, men ikke begrænset til, cytarabin, cladribin, clofarabin, mercaptopurin, methotrexat eller vinblastin inden for 14 dage efter tilmelding til denne undersøgelse.
   • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Må ikke have modtaget biologisk middel inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) efter tilmelding til denne undersøgelse. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået ud over 14 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Disse emner skal drøftes med protokolformand fra sag til sag.
   • Undersøgelseslægemidler: Forsøgspersoner må ikke have modtaget et forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter tilmelding til undersøgelsen.
   • Steroider: Personer med endokrine mangler får lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider, hvis det er nødvendigt. Kronisk topisk eller systemisk steroidbrug uden for denne indikation er ikke tilladt.
   • Glukokortikoider: På grund af den øgede risiko for en okulær hændelse er brugen af ​​systemisk oral, inhaleret eller okulær glukokortikoidbehandling forbudt inden for de 14 dage før første dosis af mirdametinib og i hele behandlingsperioden.
   • XRT: Forsøgspersoner, der til enhver tid har modtaget stråling til kredsløbet, er udelukket.
   • Kirurgi: Skal demonstrere tilstrækkelig postoperativ restitution, nærmer sig præoperativ helbredstilstand med passende sårheling og minimale resterende bivirkninger.

7. Organfunktionskrav

   • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: maksimal serumkreatinin 2x ULN for alder ELLER en kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73 m2
   • Tilstrækkelig leverfunktion defineret som: ALT ≤ 3x ULN OG normal INR
   • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion: Hæmatologi: Albumin ≥ 2,8 g/dL; Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L; Blodplader ≥ 100 x 109/L, undtagen hvor blødninger, der fører til lavt hæmoglobinniveau er en indikation for behandling, i hvilket tilfælde hæmoglobin < 9,0 g/dL er acceptabelt

Ekskluderingskriterier:

1. Kronisk behandling med systemiske steroider eller et andet immunsuppressivt middel. Forsøgspersoner med endokrine mangler har lov til at modtage fysiologiske eller stressdoser af steroider, hvis det er nødvendigt.
2. Forsøgspersoner, der har modtaget stråling inden for 14 dage efter studieindskrivning.
3. Forsøgspersoner, der har modtaget stråling til kredsløbet på noget tidligere tidspunkt.
4. Personer, der kræver glukokortikoider. På grund af den øgede risiko for en okulær hændelse er brugen af ​​systemisk, inhaleret eller okulær glukokortikoidbehandling forbudt inden for de 14 dage før første dosis af mirdametinib og i hele behandlingsperioden.
5. Forsøgspersoner med glaukom eller enhver anden væsentlig abnormitet ved øjenundersøgelse klassificeret som ≥ grad 2 og ukontrolleret med intervention (evaluering/behandling af en øjenlæge).

6. Deltageren har en historie med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for central serøs retinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration. Deltagere vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse, hvis de har en af ​​følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

   • Intraokulært tryk > 21 mmHg;
   • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
   • Serumtriglycerider > 300 mg/dL;
   • Hyperglykæmi (fastende blodsukker > 125 mg/dL eller tilfældig blodsukker > 200 mg/dL);

   • Aldersspecifik hypertension

     • Deltagere ≥ 13 år med et blodtryk ≥ 140/90 mm Hg
     • Deltagere ≤ 12 år med et blodtryk ≥ 95. percentil for alder +12 mmHg;
7. Deltageren har registreret en LVEF < 55 % ved screening eller inden for 3 år efter at have underskrevet informeret samtykke/samtykke, ELLER har en historie med kongestiv hjertesvigt;
8. Anamnese (inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingerne) med klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association klasse III eller IV), myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke, klinisk signifikant forbigående iskæmisk anfald, symptomatisk lungeemboli, uforklarlig synkope eller lang QT-syndrom
9. Anamnese eller aktuelle tegn på en aktiv parathyreoideasygdom eller malignitetsassocieret grad ≥2 hypercalcæmi på trods af optimal afhjælpende terapi.
10. Fravær af målbar sygdom (klinisk eller radiologisk)
11. Anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, som kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen (f.eks. ukontrolleret diabetes, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret hyperkolesterolæmi, ukontrolleret hypertriglyceridæmi, ukontrolleret eller alvorlig infektion, alvorlig underernæring, kronisk lever- eller nyresygdom, der ikke er relateret til kongestiv sygdom, hjertesvigt osv.)
12. Kvinder, der er gravide eller ammer.
13. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i den periode, de modtager studielægemidlet og i 6 måneder derefter. Afholdenhed, barriere (brug af kondom af mandlig partner til kvindelig patient), implanterbare og orale former for prævention er acceptable metoder til prævention. Kvinder i den fødedygtige alder vil blive givet en graviditetstest inden for 7 dage før administration af mirdametinib og skal have en negativ serumgraviditetstest.
14. Forsøgspersoner, der er uvillige til eller ude af stand til at overholde protokollen, eller som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav
15. Tidligere behandlet med en MEK-hæmmer inklusive mirdametinib (PD-0325901) og måtte stoppe behandlingen på grund af sygdomsprogression.
16. Modtager i øjeblikket behandling med en MEK-hæmmer inklusive mirdametinib (PD-0325901) eller behandlet med en MEK-hæmmer inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) før første dosis af undersøgelsesbehandling
17. Patienter, der har en MAP2KI-mutation, der vides ikke at reagere på MEK-hæmmere, såsom mutationer, der påvirker aminosyreresterne 98-104 af MEK-proteinet
18. Patienter, der tilmelder sig undersøgelsen, og som ikke har mutationsanalyse forud for studiestart, kan stadig tilmelde sig undersøgelsen, hvis væv er tilgængeligt til mutationsanalyse. Hvis de viser sig at have en mutation, der vides at være resistent over for MEK-hæmmere, såsom mutationer, der involverer aminosyreresterne 98-104 af MEK-proteinet, som vides ikke at reagere på MEK-hæmmere, vil de blive taget ud af undersøgelsen, og erstatningspatienter tilføjes. Disse mutationer er blevet rapporteret i litteraturen og menes at være yderst sjældne. Den potentielle fordel ved mirdametinib opvejer risikoen ved at starte behandling hos en patient før viden om mutationsdata. I det usandsynlige tilfælde, at en patient viser sig at have denne specifikke mutation, der ikke reagerer, vil behandlingen blive afbrudt.