Мирдаметиниб при гистиоцитарных заболеваниях

Критерии включения:

1. У всех субъектов должен быть подтвержденный биопсией диагноз гистиоцитарного новообразования, подтвержденный патологом Медицинского центра детской больницы Цинциннати (CCHMC). Единственным исключением являются пациенты с изолированным заболеванием гипофиза/ЦНС, при которых биопсия невозможна. Биопсийный материал должен быть доступен как при диагностике, так и при рецидиве. У субъектов должен быть LCH, JXG, RDD или другой гистиоцитоз с известной активирующей мутацией в генах пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAP), таких как RAS, RAF или MAP2K1. У каждого пациента должна быть доступна ткань для мутационного анализа, если он не был проведен до включения в исследование.

2. Субъекты должны иметь заболевание, требующее системной терапии, такое как:

   • мультисистемное заболевание (с поражением органов риска или без него)
   • мультифокальное заболевание костей
   • изолированное заболевание ЦНС/гипофиза
   • Поражение ЦНС (одиночное поражение кости черепа за пределами черепа, которое подвергает пациента риску развития заболевания ЦНС, в отличие от изолированного ЦНС-ЛКГ)
   • Особая локализация (одиночное поражение кости в опасной локализации, например, зубовидном отростке, шейке бедренной кости)
3. Измеримое заболевание: по данным ПЭТ, МРТ головного мозга (при активном заболевании ЦНС)
4. Возраст: на момент включения в исследование субъектам должно быть ≥ 2 лет.
5. Длительная доверенность: Взрослые, которые не могут дать информированное согласие, НЕ будут участвовать в этом исследовании.

6. Субъекты могли ранее лечиться от гистиоцитоза с помощью химиотерапии, хирургического вмешательства, глюкокортикоидов или ингибиторов пути MAP-киназы, но с периодами вымывания, как описано ниже:

   • Миелосупрессивная химиотерапия: не должны получать какую-либо цитотоксическую химиотерапию, влияющую на рост и развитие клеток костного мозга, включая, помимо прочего, цитарабин, кладрибин, клофарабин, меркаптопурин, метотрексат или винбластин в течение 14 дней с момента включения в это исследование.
   • Биологический препарат (противоопухолевый агент): не должен был получать биологический агент в течение 30 дней (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) с момента включения в это исследование. Для агентов, у которых зарегистрированы нежелательные явления, возникшие в течение 14 дней после введения, этот период должен быть продлен за пределы времени, в течение которого известно о возникновении нежелательных явлений. Эти вопросы должны обсуждаться с председателем протокола в каждом конкретном случае.
   • Исследуемые препараты: Субъекты не должны были получать исследуемый препарат в течение 30 дней с момента включения в исследование.
   • Стероиды: Субъектам с эндокринной недостаточностью разрешено получать физиологические или стрессовые дозы стероидов, если это необходимо. Хроническое местное или системное применение стероидов за пределами этих показаний не допускается.
   • Глюкокортикоиды. Из-за повышенного риска развития глазных событий применение системных пероральных, ингаляционных или глазных глюкокортикоидов запрещено в течение 14 дней до приема первой дозы мирдаметиниба и в течение всего периода лечения.
   • XRT: Исключаются субъекты, получившие облучение орбиты в любое время.
   • Хирургическое вмешательство: должно продемонстрировать адекватное послеоперационное восстановление, приближающееся к предоперационному состоянию здоровья с соответствующим заживлением ран и минимальными остаточными побочными эффектами.

7. Требования к функциям органов

   • Адекватная функция почек определяется как: максимальный уровень креатинина в сыворотке, превышающий верхнюю границу нормы в 2 раза для данного возраста ИЛИ клиренс креатинина или СКФ по радиоизотопу ≥ 70 мл/мин/1,73 м2.
   • Адекватная функция печени определяется как: АЛТ ≤ 3х ВГН И нормальное МНО.
   • Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней: Гематология: альбумин ≥ 2,8 г/дл; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥ 100 x 109/л, за исключением случаев, когда кровотечение, приводящее к низкому уровню гемоглобина, является показанием для лечения, в этом случае допустим гемоглобин < 9,0 г/дл.

Критерий исключения:

1. Хроническое лечение системными стероидами или другими иммунодепрессантами. Субъектам с эндокринной недостаточностью разрешается при необходимости получать физиологические или стрессовые дозы стероидов.
2. Субъекты, получившие облучение в течение 14 дней с момента включения в исследование.
3. Субъекты, получившие облучение орбиты в любое время ранее.
4. Субъекты, нуждающиеся в глюкокортикоидах. Из-за повышенного риска развития глазных событий применение системных, ингаляционных или глазных глюкокортикоидов запрещено в течение 14 дней до приема первой дозы мирдаметиниба и в течение всего периода лечения.
5. Субъекты с глаукомой или любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом обследовании, классифицированными как ≥ 2 степени и неконтролируемыми вмешательством (оценка/контроль офтальмолога).

6. У участника в анамнезе или при офтальмологическом обследовании есть доказательства патологии сетчатки, которая считается фактором риска центральной серозной ретинопатии, окклюзии вен сетчатки (RVO) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. Участники будут исключены из участия в исследовании, если при скрининге у них будет обнаружен какой-либо из следующих факторов риска РВО:

   • Внутриглазное давление > 21 мм рт. ст.;
   • Холестерин сыворотки > 300 мг/дл;
   • Триглицериды сыворотки > 300 мг/дл;
   • Гипергликемия (уровень глюкозы в крови натощак > 125 мг/дл или случайный уровень глюкозы в крови > 200 мг/дл);

   • Возрастная гипертония

     • Участники ≥ 13 лет с артериальным давлением ≥ 140/90 мм рт. ст.
     • Участники младше 12 лет с артериальным давлением ≥ 95-го процентиля для возраста +12 мм рт. ст.;
7. У участника зарегистрирована ФВ ЛЖ < 55% при скрининге или в течение 3 лет после подписания информированного согласия/согласия, ИЛИ у него в анамнезе застойная сердечная недостаточность;
8. В анамнезе (в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения) клинически значимое заболевание сердца (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярная недостаточность. несчастный случай, клинически значимая транзиторная ишемическая атака, симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии, необъяснимый обморок или синдром удлиненного интервала QT.
9. Анамнез или текущие данные об активном заболевании паращитовидной железы или гиперкальциемии ≥2 степени тяжести, связанной со злокачественными новообразованиями, несмотря на оптимальную корректирующую терапию.
10. Отсутствие измеримого заболевания (клинического или радиологического)
11. Другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое соматическое заболевание, которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый диабет, неконтролируемая гипертония, неконтролируемая гиперхолестеринемия, неконтролируемая гипертриглицеридемия, неконтролируемая или тяжелая инфекция, тяжелая недостаточность питания, хроническое заболевание печени или почек, не связанное с гистиоцитозом, застойная инфекция). сердечная недостаточность и др.).
12. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
13. Мужчины и женщины репродуктивного потенциала не могут участвовать, если они не согласились использовать высокоэффективный метод контрацепции в период приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после этого. Воздержание, барьерные (использование презервативов партнером-мужчиной пациентки), имплантируемые и пероральные формы контрацепции являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Женщинам детородного возраста будет проведен тест на беременность в течение 7 дней до введения мирдаметиниба, и у них должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность.
14. Субъекты, не желающие или неспособные соблюдать протокол или которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
15. Ранее лечился ингибитором МЕК, включая мирдаметиниб (PD-0325901), и был вынужден прекратить лечение из-за прогрессирования заболевания.
16. В настоящее время проходит терапию ингибитором МЕК, включая мирдаметиниб (PD-0325901), или проходит лечение ингибитором МЕК в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до приема первой дозы исследуемого препарата.
17. Пациенты с мутацией MAP2KI, которая, как известно, не реагирует на ингибиторы MEK, например, мутации, затрагивающие аминокислотные остатки 98–104 белка MEK.
18. Пациенты, участвующие в исследовании и не прошедшие мутационный анализ до включения в исследование, все равно могут участвовать в исследовании, если ткань доступна для мутационного анализа. Если будет обнаружено, что у них есть мутация, о которой известно, что они устойчивы к ингибиторам MEK, например, мутации, затрагивающие аминокислотные остатки 98-104 белка MEK, которые, как известно, не реагируют на ингибиторы MEK, они будут исключены из исследования и добавлены замещающие пациенты. Эти мутации описаны в литературе и считаются чрезвычайно редкими. Потенциальная польза мирдаметиниба перевешивает риск начала терапии у пациента до того, как станут известны данные о мутациях. В том маловероятном случае, если у пациента будет обнаружена эта специфическая, не реагирующая мутация, терапия будет прекращена.