Mirdametinib u histiocytárních poruch

Kritéria pro zařazení:

1. Všichni jedinci musí mít biopsií potvrzenou diagnózu histiocytárního novotvaru potvrzenou patologem Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC). Jedinou výjimkou jsou pacienti s izolovaným onemocněním hypofýzy/CNS, kde biopsie není proveditelná. Bioptický materiál musí být k dispozici buď z diagnózy nebo z relapsu. Subjekty musí mít LCH, JXG, RDD nebo jinou histiocytózu se známou aktivační mutací v genech dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAP), jako jsou RAS, RAF nebo MAP2K1. Každý pacient musí mít k dispozici tkáň pro mutační analýzu, pokud nebyla provedena před zařazením do studie.

2. Subjekty musí mít onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu, jako je:

   • multisystémové onemocnění (s nebo bez postižení rizikových orgánů)
   • multifokální onemocnění kostí
   • izolované onemocnění CNS/hypofýzy
   • Riziková léze CNS (léze jedné kosti v lebce mimo kalvárii, která vystavuje pacienta riziku rozvoje onemocnění CNS, to se liší od izolovaného CNS-LCH)
   • Speciální místo (osamělá kostní léze na nejistém místě, jako je odontoidní výběžek, krček stehenní kosti)
3. Měřitelné onemocnění: jak dokazuje PET sken, MRI mozku (pro aktivní onemocnění CNS)
4. Věk: Subjektům musí být v době vstupu do studie ≥ 2 roky.
5. Trvalá plná moc: Dospělí, kteří nejsou schopni poskytnout informovaný souhlas, NEBUDOU do této studie zařazeni.

6. Subjekty mohly být dříve léčeny pro histiocytózu chemoterapií, chirurgickým zákrokem, glukokortikoidy nebo inhibitory MAP kinázové dráhy, ale s vymývacími obdobími, jak je popsáno níže:

   • Myelosupresivní chemoterapie: během 14 dnů od zařazení do této studie nesmíte podstoupit žádnou cytotoxickou chemoterapii, která ovlivňuje růst a vývoj buněk v kostní dřeni, včetně, ale bez omezení na ně, cytarabinu, kladribinu, klofarabinu, merkaptopurinu, methotrexátu nebo vinblastinu.
   • Biologické (antineoplastické činidlo): Nesmí dostat biologické činidlo do 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od zařazení do této studie. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 14 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Tato témata musí být projednána s předsedou protokolu případ od případu.
   • Zkoumaná léčiva: Subjekty nesměly obdržet zkoušené léčivo do 30 dnů od zařazení do studie.
   • Steroidy: Subjektům s endokrinní deficiencí je v případě potřeby umožněno dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů. Chronické lokální nebo systémové užívání steroidů mimo tuto indikaci není povoleno.
   • Glukokortikoidy: Vzhledem ke zvýšenému riziku oční příhody je používání systémové perorální, inhalační nebo oční terapie glukokortikoidy zakázáno během 14 dnů před první dávkou mirdametinibu a po celou dobu léčby.
   • XRT: Subjekty, které obdržely záření na oběžnou dráhu kdykoli, jsou vyloučeny.
   • Operace: Musí prokázat adekvátní pooperační zotavení, blížící se předoperačnímu zdravotnímu stavu s odpovídajícím hojením ran a minimálními reziduálními vedlejšími účinky.

7. Požadavky na funkci orgánů

   • Adekvátní funkce ledvin definovaná jako: maximální sérový kreatinin 2x ULN pro věk NEBO clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Adekvátní jaterní funkce definovaná jako: ALT ≤ 3x ULN A normální INR
   • Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů: Hematologie: Albumin ≥ 2,8 g/dl; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; Krevní destičky ≥ 100 x 109/l, kromě případů, kdy je indikací k léčbě krvácení vedoucí k nízké hladině hemoglobinu, v takovém případě je přijatelná hladina hemoglobinu < 9,0 g/dl

Kritéria vyloučení:

1. Chronická léčba systémovými steroidy nebo jinými imunosupresivy. Subjektům s endokrinní deficiencí je v případě potřeby umožněno dostávat fyziologické nebo stresové dávky steroidů.
2. Subjekty, které dostaly záření do 14 dnů od zařazení do studie.
3. Subjekty, které obdržely záření na oběžnou dráhu kdykoli předtím.
4. Subjekty vyžadující glukokortikoidy. Vzhledem ke zvýšenému riziku oční příhody je používání systémové, inhalační nebo oční terapie glukokortikoidy zakázáno během 14 dnů před první dávkou mirdametinibu a po celou dobu léčby.
5. Subjekty s glaukomem nebo jakoukoli jinou významnou abnormalitou při očním vyšetření klasifikovanou jako ≥ stupeň 2 a nekontrolované intervencí (vyhodnocení/řízení oftalmologem).

6. Účastník má v anamnéze nebo důkaz o patologii sítnice při oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor pro centrální serózní retinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci. Účastníci budou z účasti ve studii vyloučeni, pokud mají některý z následujících rizikových faktorů pro RVO při screeningu:

   • Nitrooční tlak > 21 mmHg;
   • Sérový cholesterol > 300 mg/dl;
   • sérové ​​triglyceridy > 300 mg/dl;
   • Hyperglykémie (glykémie nalačno > 125 mg/dl nebo náhodná hladina glukózy v krvi > 200 mg/dl);

   • Věkově specifická hypertenze

     • Účastníci ≥ 13 let s krevním tlakem ≥ 140/90 mm Hg
     • Účastníci ≤ 12 let s krevním tlakem ≥ 95. percentil pro věk +12 mmHg;
7. Účastník zaznamenal LVEF < 55 % při screeningu nebo do 3 let od podpisu informovaného souhlasu/souhlasu, NEBO má v anamnéze městnavé srdeční selhání;
8. Anamnéza (během 6 měsíců před zahájením léčebné studie) klinicky významného srdečního onemocnění (třída III nebo IV New York Heart Association), infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární nehoda, klinicky významná tranzitorní ischemická ataka, symptomatická plicní embolie, nevysvětlitelná synkopa nebo syndrom dlouhého QT intervalu
9. Anamnéza nebo současný důkaz aktivní poruchy příštítných tělísek nebo hyperkalcémie stupně ≥2 související s malignitou navzdory optimální léčebné léčbě.
10. Absence měřitelného onemocnění (klinického nebo radiologického)
11. Jiná souběžná závažná a/nebo nekontrolovaná onemocnění, která by mohla ohrozit účast ve studii (např. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaná hypercholesterolémie, nekontrolovaná hypertriglyceridémie, nekontrolovaná nebo těžká infekce, těžká podvýživa, chronické onemocnění jater nebo ledvin nesouvisející s histiocytózou, kongestivní srdeční selhání atd.)
12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
13. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním vysoce účinné antikoncepční metody během období, kdy dostávají studovaný lék, a po dobu 6 měsíců poté. Přijatelné metody antikoncepce jsou abstinence, bariéra (používání kondomu partnerkou pacientky), implantabilní a perorální formy antikoncepce. Ženám ve fertilním věku bude proveden těhotenský test do 7 dnů před podáním mirdametinibu a musí mít negativní těhotenský test v séru.
14. Subjekty, které nechtějí nebo nejsou schopny dodržovat protokol, nebo které podle názoru zkoušejícího nemusí být schopny splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti
15. Dříve léčený inhibitorem MEK včetně mirdametinibu (PD-0325901) a musel léčbu ukončit z důvodu progrese onemocnění.
16. V současné době dostáváte léčbu inhibitorem MEK včetně mirdametinibu (PD-0325901) nebo jste léčeni inhibitorem MEK během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před první dávkou studijní léčby
17. Pacienti, kteří mají mutaci MAP2KI, o které je známo, že nereaguje na inhibitory MEK, jako jsou mutace ovlivňující aminokyselinové zbytky 98-104 proteinu MEK
18. Pacienti, kteří se zapíší do studie a nemají analýzu mutací před vstupem do studie, se mohou do studie přesto zapsat, pokud je k dispozici tkáň pro analýzu mutací. Pokud se zjistí, že mají mutaci, o které je známo, že jsou rezistentní vůči inhibitorům MEK, jako jsou mutace zahrnující aminokyselinové zbytky 98-104 proteinu MEK, o nichž je známo, že nereagují na inhibitory MEK, budou vyřazeni ze studie a přidáni náhradní pacienti. Tyto mutace byly popsány v literatuře a předpokládá se, že jsou mimořádně vzácné. Potenciální přínos mirdametinibu převažuje nad rizikem zahájení léčby u pacienta dříve, než budou známy údaje o mutaci. V nepravděpodobném případě, kdy se zjistí, že pacient má tuto specifickou, nereagující mutaci, by byla terapie přerušena.