Mirdametinibi histiosyyttisissä häiriöissä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kaikilla koehenkilöillä on oltava biopsialla todistettu histiosyyttisen kasvaimen diagnoosi, jonka on vahvistanut Cincinnati Children's Hospital Medical Centerin (CCHMC) patologi. Ainoa poikkeus ovat ne, joilla on eristetty aivolisäke/keskushermostosairaus, jolloin biopsia ei ole mahdollista. Biopsiamateriaalin on oltava saatavilla joko diagnoosin tai uusiutumisen jälkeen. Koehenkilöillä on oltava LCH, JXG, RDD tai muu histiosytoosi, jossa on tunnettu aktivoiva mutaatio mitogeeniaktivoidun proteiinin (MAP) kinaasireitin geeneissä, kuten RAS, RAF tai MAP2K1. Jokaisella potilaalla on oltava saatavilla kudosta mutaatioanalyysiä varten, jos sitä ei ole tehty ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

2. Koehenkilöillä on oltava sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa, kuten:

   • monisysteemisairaus (riski-elimen osallisuuden kanssa tai ilman)
   • multifokaalinen luusairaus
   • eristetty keskushermostosairaus/aivolisäke
   • Keskushermostoriskileesio (yksittäinen luuvaurio kallossa kalvarion ulkopuolella, mikä altistaa potilaan keskushermoston sairauden kehittymisen, tämä eroaa yksittäisestä CNS-LCH:sta)
   • Erityinen kohta (yksittäinen luuvaurio epävarmassa paikassa, kuten odontoidikalvo, reisiluun kaula)
3. Mitattavissa oleva sairaus: PET-skannaus, aivojen MRI (aktiivinen keskushermostosairaus) osoittaa
4. Ikä: Tutkittavien tulee olla ≥ 2-vuotiaita tutkimukseen tulohetkellä.
5. Kestävä valtakirja: Aikuisia, jotka eivät pysty antamaan tietoista suostumusta, EI oteta mukaan tähän tutkimukseen.

6. Potilaita on saatettu aiemmin hoitaa histiosytoosin vuoksi kemoterapialla, leikkauksella, glukokortikoideilla tai MAP-kinaasireitin estäjillä, mutta poistumisjaksot ovat alla kuvattu:

   • Myelosuppressiivinen kemoterapia: ei saa olla saanut sytotoksista kemoterapiaa, joka vaikuttaa solujen kasvuun ja kehitykseen luuytimessä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sytarabiini, kladribiini, klofarabiini, merkaptopuriini, metotreksaatti tai vinblastiini 14 päivän kuluessa tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta.
   • Biologinen (antineoplastinen aine): Ei saa olla saanut biologista ainetta 30 päivän (tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on pidempi) kuluessa tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 14 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Näistä aiheista on keskusteltava pöytäkirjan puheenjohtajan kanssa tapauskohtaisesti.
   • Tutkimuslääkkeet: Koehenkilöt eivät saa olla saaneet tutkimuslääkettä 30 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
   • Steroidit: Potilaat, joilla on hormonaalisia puutteita, voivat saada tarvittaessa fysiologisia tai stressiannoksia steroideja. Krooninen paikallinen tai systeeminen steroidien käyttö tämän käyttöaiheen ulkopuolella ei ole sallittua.
   • Glukokortikoidit: Silmätapahtuman lisääntyneen riskin vuoksi systeemisen oraalisen, inhaloitavan tai silmän glukokortikoidihoidon käyttö on kielletty 14 päivää ennen ensimmäistä mirdametinibi-annosta ja koko hoitojakson ajan.
   • XRT: Koehenkilöt, jotka ovat saaneet säteilyä kiertoradalle milloin tahansa, suljetaan pois.
   • Leikkaus: On osoitettava riittävä leikkauksen jälkeinen toipuminen, leikkausta edeltävä terveydentila, asianmukainen haavan paraneminen ja minimaaliset sivuvaikutukset.

7. Elintoimintojen vaatimukset

   • Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: seerumin kreatiniinin maksimiarvo 2 x ULN iän mukaan TAI kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti: ALT ≤ 3x ULN JA normaali INR
   • Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta: Hematologia: Albumiini ≥ 2,8 g/dl; Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl; Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l; Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, paitsi jos alhaiseen hemoglobiinitasoon johtava verenvuoto on hoidon indikaatio, jolloin hemoglobiini < 9,0 g/dl on hyväksyttävä

Poissulkemiskriteerit:

1. Krooninen hoito systeemisillä steroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla. Potilaat, joilla on hormonaalisia puutteita, voivat saada tarvittaessa fysiologisia tai stressiannoksia steroideja.
2. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet säteilyä 14 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
3. Kohteet, jotka ovat saaneet säteilyä kiertoradalle milloin tahansa aiemmin.
4. Glukokortikoideja tarvitsevat kohteet. Silmätapahtuman lisääntyneen riskin vuoksi systeemisen, inhaloitavan tai silmän glukokortikoidihoidon käyttö on kielletty 14 päivää ennen ensimmäistä mirdametinibi-annosta ja koko hoitojakson ajan.
5. Potilaat, joilla on glaukooma tai mikä tahansa muu merkittävä poikkeavuus silmätutkimuksessa, joka on luokiteltu ≥ asteeseen 2 ja joita ei ole hoidettu toimenpiteillä (silmälääkärin arviointi/hallinta).

6. Osallistujalla on ollut silmän tutkimuksessa verkkokalvon patologia tai näyttöä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään sentraalisen seroosisen retinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä. Osallistujat suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä on jokin seuraavista RVO-riskitekijöistä seulonnassa:

   • Silmänsisäinen paine > 21 mmHg;
   • seerumin kolesteroli > 300 mg/dl;
   • Seerumin triglyseridit > 300 mg/dl;
   • Hyperglykemia (paastoverenglukoosi > 125 mg/dl tai satunnainen verensokeri > 200 mg/dl);

   • Ikäspesifinen verenpainetauti

     • Osallistujat ≥ 13-vuotiaat ja verenpaine ≥ 140/90 mmHg
     • Osallistujat ≤ 12-vuotiaat, joiden verenpaine on ≥ 95. prosenttipiste iässä +12 mmHg;
7. Osallistuja on kirjannut LVEF:n < 55 % seulonnassa tai 3 vuoden sisällä tietoisen suostumuksen/suostumuksen allekirjoittamisesta, TAI hänellä on ollut sydämen vajaatoiminta;
8. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus (New York Heart Associationin luokka III tai IV), sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina, sepelvaltimoiden/perifeeristen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkierron historia (6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoitojen aloittamista) tapaturma, kliinisesti merkittävä ohimenevä iskeeminen kohtaus, oireinen keuhkoembolia, selittämätön pyörtyminen tai pitkä QT-oireyhtymä
9. Aiemmat tai nykyiset todisteet aktiivisesta lisäkilpirauhasen häiriöstä tai maligniteettiin liittyvästä asteen ≥2 hyperkalsemiasta optimaalisesta korjaavasta hoidosta huolimatta.
10. Mitattavissa olevan sairauden puuttuminen (kliininen tai radiologinen)
11. Muu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka voi vaarantaa osallistumisen tutkimukseen (esim. hallitsematon diabetes, hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon hyperkolesterolemia, hallitsematon hypertriglyseridemia, hallitsematon tai vaikea infektio, vakava aliravitsemus, krooninen maksa- tai munuaissairaus, joka ei liity histiosytoosiin, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta jne.)
12. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
13. Lisääntymiskykyiset urokset tai naaraat eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuslääkkeen saamisen aikana ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Abstinenssi, este (naispotilaan mieskumppanin käyttämä kondomin), implantoitavat ja suun kautta otettavat ehkäisymenetelmät ovat hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään raskaustesti 7 päivän sisällä ennen mirdametinibin antoa, ja heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti.
14. Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimussuunnitelmaa tai jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia
15. Aiemmin hoidettu MEK-estäjillä, mukaan lukien mirdametinibillä (PD-0325901), ja hänen oli keskeytettävä hoito taudin etenemisen vuoksi.
16. Saat tällä hetkellä hoitoa MEK-estäjillä, mukaan lukien mirdametinibillä (PD-0325901) tai MEK-estäjillä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on suurempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
17. Potilaat, joilla on MAP2KI-mutaatio, jonka ei tiedetä reagoivan MEK-estäjille, kuten mutaatiot, jotka vaikuttavat MEK-proteiinin aminohappotähteisiin 98-104
18. Potilaat, jotka ilmoittautuvat tutkimukseen ja joilla ei ole mutaatioanalyysiä ennen tutkimukseen tuloa, voivat silti ilmoittautua tutkimukseen, jos kudosta on saatavilla mutaatioanalyysiä varten. Jos niillä todetaan mutaatio, jonka tiedetään olevan resistentti MEK-estäjille, kuten mutaatiot, jotka sisältävät MEK-proteiinin aminohappotähteitä 98-104 ja joiden tiedetään reagoimattoman MEK-estäjille, ne poistetaan tutkimuksesta ja korvaavat potilaat lisätään. Näitä mutaatioita on raportoitu kirjallisuudessa, ja niiden uskotaan olevan erittäin harvinaisia. Mirdametinibin mahdollinen hyöty on suurempi kuin riski, joka aiheutuu hoidon aloittamisesta potilaalla ennen kuin mutaatiotiedot ovat tiedossa. Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että potilaalla havaitaan tämä spesifinen, reagoimaton mutaatio, hoito keskeytetään.