Mirdametinib bei histiozytären Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Bei allen Probanden muss eine durch Biopsie bestätigte Diagnose eines histiozytären Neoplasmas vorliegen, die von einem Pathologen des Cincinnati Children's Hospital Medical Center (CCHMC) bestätigt wurde. Die einzige Ausnahme bilden Patienten mit isolierter Hypophysen-/ZNS-Erkrankung, bei denen eine Biopsie nicht möglich ist. Biopsiematerial muss sowohl bei der Diagnose als auch beim Rückfall verfügbar sein. Die Probanden müssen LCH, JXG, RDD oder eine andere Histiozytose mit einer bekannten aktivierenden Mutation in Genen des Mitogen-aktivierten Protein-Kinase-Signalwegs (MAP) wie RAS, RAF oder MAP2K1 haben. Jeder Patient muss über Gewebe zur Mutationsanalyse verfügen, sofern dies nicht bereits vor der Studieneinschreibung erfolgt.

2. Die Probanden müssen an einer Krankheit leiden, die eine systemische Therapie erfordert, wie zum Beispiel:

   • Multisystemerkrankung (mit oder ohne Risikoorganbeteiligung)
   • multifokale Knochenerkrankung
   • isolierte ZNS-/Hypophysenerkrankung
   • ZNS-Risikoläsion (einzelne Knochenläsion im Schädel außerhalb des Schädeldachs, die den Patienten dem Risiko einer ZNS-Erkrankung aussetzt; dies unterscheidet sich von isoliertem ZNS-LCH)
   • Besondere Lokalisation (einzelne Knochenläsion an einer prekären Stelle wie dem Processus odontoideus, Oberschenkelhals)
3. Messbare Erkrankung: nachgewiesen durch PET-Scan, Gehirn-MRT (bei aktiver ZNS-Erkrankung)
4. Alter: Die Probanden müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≥ 2 Jahre alt sein.
5. Dauerhafte Vollmacht: Erwachsene, die keine Einverständniserklärung abgeben können, werden NICHT in diese Studie aufgenommen.

6. Die Probanden wurden möglicherweise zuvor wegen Histiozytose mit Chemotherapie, Operation, Glukokortikoiden oder Inhibitoren des MAP-Kinase-Signalwegs behandelt, jedoch mit Auswaschphasen wie unten beschrieben:

   • Myelosuppressive Chemotherapie: Sie dürfen innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme in diese Studie keine zytotoxische Chemotherapie erhalten haben, die das Wachstum und die Entwicklung von Zellen im Knochenmark beeinträchtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cytarabin, Cladribin, Clofarabin, Mercaptopurin, Methotrexat oder Vinblastin.
   • Biologisches Mittel (antineoplastisches Mittel): Darf innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der Aufnahme in diese Studie kein biologisches Mittel erhalten haben. Bei Arzneimitteln, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 14 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Diese Themen müssen im Einzelfall mit dem Protokollvorsitzenden besprochen werden.
   • Prüfpräparate: Die Probanden dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der Studieneinschreibung kein Prüfpräparat erhalten haben.
   • Steroide: Personen mit endokrinen Defiziten dürfen bei Bedarf physiologische oder Stressdosen von Steroiden erhalten. Eine chronische topische oder systemische Steroidanwendung außerhalb dieser Indikation ist nicht zulässig.
   • Glukokortikoide: Aufgrund des erhöhten Risikos eines Augenereignisses ist die Anwendung einer systemischen oralen, inhalativen oder okulären Glukokortikoidtherapie innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis von Mirdametinib und während des gesamten Behandlungszeitraums verboten.
   • XRT: Probanden, die zu irgendeinem Zeitpunkt Strahlung in die Umlaufbahn erhalten haben, sind ausgeschlossen.
   • Chirurgie: Es muss eine angemessene postoperative Genesung nachgewiesen werden, die sich dem präoperativen Gesundheitszustand mit angemessener Wundheilung und minimalen Restnebenwirkungen annähert.

7. Anforderungen an die Organfunktion

   • Angemessene Nierenfunktion, definiert als: maximales Serumkreatinin 2x ULN für das Alter ODER eine Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Angemessene Leberfunktion definiert als: ALT ≤ 3x ULN UND normale INR
   • Angemessene hämatologische und Endorganfunktion: Hämatologie: Albumin ≥ 2,8 g/dl; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L; Blutplättchen ≥ 100 x 109/L, es sei denn, eine Blutung, die zu einem niedrigen Hämoglobinspiegel führt, ist eine Indikation für eine Behandlung. In diesem Fall ist Hämoglobin < 9,0 g/dl akzeptabel

Ausschlusskriterien:

1. Chronische Behandlung mit systemischen Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum. Personen mit endokrinen Defiziten dürfen bei Bedarf physiologische oder Stressdosen von Steroiden erhalten.
2. Probanden, die innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschreibung bestrahlt wurden.
3. Probanden, die zu irgendeinem Zeitpunkt zuvor Strahlung in die Umlaufbahn erhalten haben.
4. Personen, die Glukokortikoide benötigen. Aufgrund des erhöhten Risikos eines Augenereignisses ist die Anwendung einer systemischen, inhalativen oder okulären Glukokortikoidtherapie innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis von Mirdametinib und während der gesamten Behandlungsdauer verboten.
5. Personen mit Glaukom oder einer anderen signifikanten Anomalie bei der augenärztlichen Untersuchung, die als ≥ Grad 2 eingestuft wurde und durch Intervention (Beurteilung/Behandlung durch einen Augenarzt) nicht kontrolliert werden kann.

6. Der Teilnehmer weist bei der ophthalmologischen Untersuchung eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer Netzhautpathologie auf, die als Risikofaktor für eine zentrale seröse Retinopathie, einen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder eine neovaskuläre Makuladegeneration gilt. Teilnehmer werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn sie beim Screening einen der folgenden Risikofaktoren für RVO aufweisen:

   • Augeninnendruck > 21 mmHg;
   • Serumcholesterin > 300 mg/dl;
   • Serumtriglyceride > 300 mg/dL;
   • Hyperglykämie (Nüchternblutzucker > 125 mg/dl oder Zufallsblutzucker > 200 mg/dl);

   • Altersspezifische Hypertonie

     • Teilnehmer ≥ 13 Jahre mit einem Blutdruck ≥ 140/90 mm Hg
     • Teilnehmer ≤ 12 Jahre mit einem Blutdruck ≥ 95. Perzentil für Alter +12 mmHg;
7. Der Teilnehmer hat beim Screening oder innerhalb von 3 Jahren nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung/Einverständniserklärung eine LVEF von < 55 % verzeichnet ODER hat in der Vergangenheit eine Herzinsuffizienz;
8. Anamnese (innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlungen) einer klinisch signifikanten Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse III oder IV), Myokardinfarkt, schwerer/instabiler Angina pectoris, Bypass-Transplantation der Koronar-/peripheren Arterie, symptomatischer Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall, klinisch signifikanter transitorischer ischämischer Anfall, symptomatische Lungenembolie, ungeklärte Synkope oder langes QT-Syndrom
9. Anamnese oder aktueller Nachweis einer aktiven Nebenschilddrüsenerkrankung oder einer malignen Hyperkalzämie Grad ≥2 trotz optimaler Abhilfetherapie.
10. Fehlen einer messbaren Erkrankung (klinisch oder radiologisch)
11. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte medizinische Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten (z. B. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierte Hypercholesterinämie, unkontrollierte Hypertriglyceridämie, unkontrollierte oder schwere Infektion, schwere Unterernährung, chronische Leber- oder Nierenerkrankung, die nicht mit Histiozytose zusammenhängt, Stauung). Herzinsuffizienz usw.)
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
13. Männer oder Frauen mit gebärfähigem Potenzial dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während des Zeitraums, in dem sie das Studienmedikament erhalten, und für 6 Monate danach eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz, Barriere (Verwendung eines Kondoms durch den männlichen Partner einer Patientin), implantierbare und orale Formen der Empfängnisverhütung sind akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen im gebärfähigen Alter erhalten innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Mirdametinib einen Schwangerschaftstest und müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
14. Probanden, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, das Protokoll einzuhalten, oder die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten
15. Zuvor mit einem MEK-Inhibitor einschließlich Mirdametinib (PD-0325901) behandelt und musste die Behandlung aufgrund des Fortschreitens der Krankheit abbrechen.
16. Sie erhalten derzeit eine Therapie mit einem MEK-Inhibitor, einschließlich Mirdametinib (PD-0325901), oder werden innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einem MEK-Inhibitor behandelt
17. Patienten mit einer MAP2KI-Mutation, von der bekannt ist, dass sie nicht auf MEK-Inhibitoren anspricht, z. B. Mutationen, die die Aminosäurereste 98–104 des MEK-Proteins betreffen
18. Patienten, die sich für die Studie anmelden und vor Studienbeginn keine Mutationsanalyse durchgeführt haben, können sich trotzdem für die Studie anmelden, wenn Gewebe für die Mutationsanalyse verfügbar ist. Wenn festgestellt wird, dass sie eine Mutation aufweisen, von der bekannt ist, dass sie gegen MEK-Inhibitoren resistent ist, beispielsweise Mutationen, die die Aminosäurereste 98–104 des MEK-Proteins betreffen und die bekanntermaßen nicht auf MEK-Inhibitoren ansprechen, werden sie aus der Studie genommen und Ersatzpatienten hinzugefügt. Diese Mutationen wurden in der Literatur beschrieben und gelten als äußerst selten. Der potenzielle Nutzen von Mirdametinib überwiegt das Risiko, mit der Therapie bei einem Patienten zu beginnen, bevor die Mutationsdaten bekannt sind. Im unwahrscheinlichen Fall, dass bei einem Patienten diese spezifische, nicht reagierende Mutation festgestellt wird, wird die Therapie abgebrochen.