Mirdamétinib dans les troubles histiocytaires

Critère d'intégration:

1. Tous les sujets doivent avoir un diagnostic de néoplasme histiocytaire prouvé par biopsie confirmé par un pathologiste du centre médical de l'hôpital pour enfants de Cincinnati (CCHMC). La seule exception concerne les personnes atteintes d’une maladie hypophysaire/SNC isolée pour laquelle la biopsie n’est pas réalisable. Le matériel de biopsie doit être disponible à partir du diagnostic ou de la rechute. Les sujets doivent avoir LCH, JXG, RDD ou autre histiocytose avec une mutation activatrice connue dans les gènes de la voie de la protéine activée par les mitogènes (MAP) kinase tels que RAS, RAF ou MAP2K1. Chaque patient doit disposer de tissus disponibles pour l'analyse mutationnelle si cela n'est pas fait avant l'inscription à l'étude.

2. Les sujets doivent avoir une maladie nécessitant un traitement systémique tel que :

   • maladie multisystémique (avec ou sans atteinte d'un organe à risque)
   • maladie osseuse multifocale
   • maladie isolée du SNC/hypophyse
   • Lésion à risque du SNC (lésion osseuse unique dans le crâne à l'extérieur du calvaire, qui expose le patient à un risque de développer une maladie du SNC, ceci est différent du SNC-LCH isolé)
   • Site particulier (lésion osseuse solitaire dans un endroit précaire tel que l'apophyse odontoïde, le col du fémur)
3. Maladie mesurable : comme en témoigne la TEP, l'IRM cérébrale (pour une maladie active du SNC)
4. Âge : Les sujets doivent être âgés de ≥ 2 ans au moment de l'entrée à l'étude.
5. Procuration durable : les adultes incapables de fournir un consentement éclairé ne seront PAS inscrits à cette étude.

6. Les sujets peuvent avoir été préalablement traités pour une histiocytose par chimiothérapie, chirurgie, glucocorticoïdes ou inhibiteurs de la voie MAP kinase, mais avec des périodes de sevrage comme décrit ci-dessous :

   • Chimiothérapie myélosuppressive : ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique ayant un impact sur la croissance et le développement des cellules de la moelle osseuse, y compris, mais sans s'y limiter, la cytarabine, la cladribine, la clofarabine, la mercaptopurine, le méthotrexate ou la vinblastine dans les 14 jours suivant l'inscription à cette étude.
   • Produit biologique (agent antinéoplasique) : ne doit pas avoir reçu d'agent biologique dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue) suivant l'inscription à cette étude. Pour les agents qui ont connu des événements indésirables survenus au-delà de 14 jours après l’administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus. Ces sujets doivent être discutés avec le Président du Protocole au cas par cas.
   • Médicaments expérimentaux : les sujets ne doivent pas avoir reçu de médicament expérimental dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude.
   • Stéroïdes : les sujets présentant des déficiences endocriniennes sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire. L'utilisation chronique de stéroïdes topiques ou systémiques en dehors de cette indication n'est pas autorisée.
   • Glucocorticoïdes : en raison du risque accru d'événement oculaire, l'utilisation d'une corticothérapie systémique par voie orale, inhalée ou oculaire est interdite dans les 14 jours précédant la première dose de mirdametinib et pendant toute la période de traitement.
   • XRT : les sujets qui ont reçu un rayonnement sur l'orbite à tout moment sont exclus.
   • Chirurgie : Doit démontrer une récupération postopératoire adéquate, se rapprochant de l'état de santé préopératoire avec une cicatrisation appropriée des plaies et des effets secondaires résiduels minimes.

7. Exigences fonctionnelles des organes

   • Fonction rénale adéquate définie comme : créatinine sérique maximale 2x LSN pour l'âge OU clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2
   • Fonction hépatique adéquate définie comme : ALT ≤ 3x LSN ET INR normal
   • Fonction hématologique et des organes cibles adéquate : Hématologie : Albumine ≥ 2,8 g/dL ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L ; Plaquettes ≥ 100 x 109/L, sauf lorsqu'un saignement entraînant un faible taux d'hémoglobine est une indication de traitement, auquel cas un taux d'hémoglobine < 9,0 g/dL est acceptable

Critère d'exclusion:

1. Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur. Les sujets présentant des déficits endocriniens sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire.
2. Sujets ayant reçu une radiothérapie dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude.
3. Sujets ayant reçu un rayonnement sur l'orbite à tout moment auparavant.
4. Sujets nécessitant des glucocorticoïdes. En raison du risque accru d'événement oculaire, l'utilisation d'une corticothérapie systémique, inhalée ou oculaire est interdite dans les 14 jours précédant la première dose de mirdametinib et pendant toute la période de traitement.
5. Sujets atteints de glaucome, ou de toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique classée ≥ grade 2, et non contrôlée par intervention (évaluation/prise en charge par un ophtalmologiste).

6. Le participant a des antécédents ou des signes de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considéré comme un facteur de risque de rétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les participants seront exclus de la participation à l'étude s'ils présentent l'un des facteurs de risque suivants d'OVR lors du dépistage :

   • Pression intraoculaire > 21 mmHg ;
   • Cholestérol sérique > 300 mg/dL ;
   • Triglycérides sériques > 300 mg/dL ;
   • Hyperglycémie (glycémie à jeun > 125 mg/dL ou glycémie aléatoire > 200 mg/dL) ;

   • Hypertension spécifique à l'âge

     • Participants âgés de ≥ 13 ans ayant une tension artérielle ≥ 140/90 mm Hg
     • Participants âgés de ≤ 12 ans avec une tension artérielle ≥ 95e percentile pour un âge +12 mmHg ;
7. Le participant a enregistré une FEVG < 55 % lors du dépistage ou dans les 3 ans suivant la signature du consentement/assentiment éclairé, OU a des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ;
8. Antécédents (dans les 6 mois précédant le début des traitements à l'étude) de maladie cardiaque cliniquement significative (classe III ou IV de la New York Heart Association), d'infarctus du myocarde, d'angor sévère/instable, de pontage aorto-coronarien/périphérique, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, cérébrovasculaire accident, accident ischémique transitoire cliniquement significatif, embolie pulmonaire symptomatique, syncope inexpliquée ou syndrome du QT long
9. Antécédents ou preuves actuelles d'un trouble parathyroïdien actif ou d'une hypercalcémie de grade ≥ 2 associée à une malignité malgré un traitement curatif optimal.
10. Absence de maladie mesurable (clinique ou radiologique)
11. Autres maladies médicales graves et/ou incontrôlées concomitantes, qui pourraient compromettre la participation à l'étude (par exemple, diabète non contrôlé, hypertension non contrôlée, hypercholestérolémie non contrôlée, hypertriglycéridémie non contrôlée, infection incontrôlée ou grave, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale chronique non liée à l'histiocytose, maladie congestive). insuffisance cardiaque, etc.)
12. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
13. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive très efficace pendant la période pendant laquelle ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant 6 mois par la suite. L'abstinence, la barrière (utilisation du préservatif par le partenaire masculin d'une patiente), les formes implantables et orales de contraception sont des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Les femmes en âge de procréer recevront un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'administration du midamétinib et doivent avoir un test de grossesse sérique négatif.
14. Sujets qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole ou qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.
15. Précédemment traité avec un inhibiteur de MEK, notamment le mirdametinib (PD-0325901), et a dû arrêter le traitement en raison de la progression de la maladie.
16. Vous recevez actuellement un traitement avec un inhibiteur de la MEK, y compris le mirdametinib (PD-0325901), ou êtes traité avec un inhibiteur de la MEK dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la valeur la plus élevée) avant la première dose du traitement à l'étude.
17. Patients présentant une mutation MAP2KI connue pour ne pas répondre aux inhibiteurs de MEK, comme les mutations affectant les résidus d'acides aminés 98 à 104 de la protéine MEK.
18. Les patients qui s'inscrivent à l'étude et qui n'ont pas subi d'analyse de mutation avant l'entrée à l'étude peuvent toujours s'inscrire à l'étude si les tissus sont disponibles pour l'analyse mutationnelle. S'il s'avère qu'ils présentent une mutation connue pour être résistante aux inhibiteurs de MEK, comme des mutations impliquant les résidus d'acides aminés 98 à 104 de la protéine MEK, connus pour ne pas répondre aux inhibiteurs de MEK, ils seront retirés de l'étude et des patients de remplacement seront ajoutés. Ces mutations ont été rapportées dans la littérature et considérées comme extrêmement rares. Le bénéfice potentiel du mirdamétinib l'emporte sur le risque de commencer le traitement chez un patient avant de connaître les données de mutation. Dans le cas peu probable où un patient présenterait cette mutation spécifique et insensible, le traitement serait interrompu.