SGLT2 抑制剂治疗慢性肾病狼疮性肾炎患者

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）患者的常见表现，是急性肾损伤和慢性肾脏病（CKD）的重要原因。 活动性严重 LN 的标准治疗方法是大剂量皮质类固醇联合吗替麦考酚酯 (MMF) 或环磷酰胺 (CYC)，然后使用低剂量皮质类固醇联合 MMF 或硫唑嘌呤 (AZA) 作为维持治疗。 虽然这些免疫抑制治疗可以有效缓解大多数患者的活动性肾炎并防止复发，但相当一部分 LN 患者仍然发展为 CKD，并最终发展为终末期肾病 (ESKD)。 CKD 和 ESKD 通常是由于 LN 严重发作或反复肾脏发作而导致累积性肾脏损伤的结果。 事实上，保护 LN 患者的肾功能非常重要，因为与年龄和性别匹配的一般人群相比，肾衰竭导致的死亡风险高出 26 倍。 目前治疗 CKD 稳定型 LN 的主要方法是阻断肾素血管紧张素系统 (RAS)，但尽管采取了这些肾病保护措施，仍有相当多的患者出现进展性 CKD 并最终出现 ESKD。 因此，需要新的治疗方法来优化患有 CKD 的 LN 患者的肾脏结局。

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂最初是作为一种口服抗糖尿病药物开发的，由于其在血糖控制方面的功效、对心血管和肾脏结果的益处以及一般情况下在糖尿病 (DM) 管理中迅速普及良好的耐受性。 在 2 型糖尿病患者中，EMPA-REG OUTCOME、CANVAS 和 CREDENCE 试验均证明了 SGLT2 抑制剂在各种肾脏和心血管终点方面的益处，包括减少肾病发生率、CKD 和 ESKD 的发展以及肾脏或心血管死亡。 这些具有里程碑意义的试验已确定 SGLT2 抑制剂是糖尿病肾病的一线治疗药物。 重要的是，DAPA-CKD 研究进一步表明，CKD 患者的达格列净治疗与 eGFR 持续下降至少 50%、ESKD 或肾脏或心血管原因死亡的风险较低相关，无论是否存在 DM。 SGLT2抑制剂的益处也已在一些肾小球疾病中得到体现，例如IgA肾病和局灶节段性肾小球硬化症。 SGLT2抑制剂的使用与蛋白尿的减少相关，蛋白尿是各种肾小球病变中肾脏进展的有力预测因子。 然而，SGLT2 抑制剂对 LN 的作用仍然难以捉摸，因为之前所有的随机对照试验都排除了 SLE 或 LN 患者。

心血管并发症很常见，也是 SLE 和 LN 患者死亡的主要原因。 众所周知，LN 患者存在多种心血管并发症的危险因素，如糖尿病、血脂异常和血管炎症。 事实上，由于普遍使用皮质类固醇以及与慢性炎症相关的胰岛素抵抗增加，SLE 和 LN 患者患糖尿病的倾向增加。 既往研究表明，抑制SGLT2可以有效改善2型糖尿病患者的血糖状况，并预防CKD患者新发糖尿病的发生。 其他研究也表明 SGLT2 抑制剂通过减少内脏脂肪积累、调节血清脂蛋白水平、减少脂质氧化和改变底物利用对脂质代谢产生有益影响。 研究人员推测，患有 CKD 的 LN 患者使用 SGLT2 抑制剂可以减轻血糖和血脂状况，从而减少长期心血管并发症，从而改善长期临床结果。

LN 患者的长期临床结果也受到肾脏复发的严重影响，因为这将导致肾单位质量的归因，从而导致进行性肾衰竭。 复发性肾病发作还需要重复给予强化免疫抑制，导致累积治疗毒性增加。 因此，除了维持性免疫抑制之外，能够增强疾病稳定性的疗法在临床上将是有用的。 LN的疾病稳定性与免疫异常、维持治疗的疗效以及药物依从性有关。 在这种情况下，B 细胞库在 SLE 和 LN 的发病机制中发挥着关键作用，包括致病性自身抗体的产生、自身抗原的呈递和促炎细胞因子的分泌。 先前的研究报告称，SLE 患者的循环记忆 B 细胞增加，幼稚 B 细胞减少。 记忆 B 细胞的扩增增加了疾病复发的可能性，因为这些 B 细胞亚型不易受到传统细胞周期依赖性免疫抑制药物的影响，并且在刺激后很容易重新激活。 研究人员之前的研究还表明，与未复发的 LN 患者相比，多次复发的 LN 患者表现出显着更高的记忆 B 细胞与幼稚 B 细胞比率。 此外，记忆 B 细胞中 B 细胞特征（miR-148a、BACH1、BACH2）的失调与 LN 患者的疾病复发有关。 miRNA-148a 在 B 细胞发育中发挥重要作用，在 SLE 患者和小鼠的 B 细胞、T 细胞和组织病变中观察到 miRNA-148a 的上调。 其他研究人员报道，增加 miRNA-148a 表达可以抑制 Gadd45a、Bim 和 PTEN，并防止未成熟 B 淋巴细胞凋亡，从而增强 B 细胞自身反应性。 BACH1和BACH2是B细胞中重要的转录因子，受miRNA-148a调控，对B细胞分化和稳态发挥抑制作用。 其他研究人员报告称，从 SLE 患者分离的 B 细胞中 BACH2 表达降低，将 BACH2 转染到狼疮患者的 B 淋巴细胞中可抑制其增殖并促进细胞凋亡。 最近的 GWAS 分析还确定 BACH2 是中国 SLE 患者的一个新的易感基因座。 然而，SGLT2 抑制剂对 SLE 和 LN 患者免疫系统和疾病活动的影响仍不清楚。 研究人员使用公共领域数据进行的生物信息学分析表明，循环记忆 B 细胞与 LN 患者 SGLT2 表达之间存在显着相关性。 根据这些观察结果和研究人员的初步生物信息学数据，研究人员假设 SGLT2 抑制也可能通过其对记忆 B 细胞和相关细胞特征的影响来调节 LN 患者的疾病稳定性。

鉴于这些背景，研究人员提出了一项开放标签随机对照试验，以研究 SGLT2 对 CKD LN 患者肾脏结局、代谢特征和免疫学参数的影响。