Inibitore SGLT2 nei pazienti con nefrite da lupus con malattia renale cronica

La nefrite da lupus (LN) è una manifestazione comune nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) ed è un'importante causa di danno renale acuto e malattia renale cronica (CKD). I trattamenti standard per la LN grave attiva sono corticosteroidi ad alte dosi in combinazione con micofenolato mofetile (MMF) o ciclofosfamide (CYC), seguiti da corticosteroidi a basse dosi con MMF o azatioprina (AZA) come terapia di mantenimento. Sebbene questi trattamenti immunosoppressori siano efficaci nel mitigare la nefrite attiva e nel prevenire le ricadute nella maggior parte dei pazienti, una percentuale sostanziale di pazienti con LN sviluppa ancora CKD ed eventualmente malattia renale allo stadio terminale (ESKD). La CKD e l'ESKD sono spesso il risultato di un danno renale cumulativo dovuto a un grave episodio di LN o a ripetute riacutizzazioni renali. Infatti, preservare la funzione renale nella LN è importante perché l’insufficienza renale conferisce un rischio di mortalità 26 volte maggiore rispetto alla popolazione generale di pari età e sesso. L’attuale pilastro del trattamento per la LN stabile con insufficienza renale cronica è il blocco del sistema renina-angiotensina (RAS), eppure un numero considerevole di pazienti mostra ancora CKD progressiva ed eventualmente ESKD nonostante queste misure reno-protettive. Pertanto, sono necessari nuovi approcci terapeutici per ottimizzare gli esiti renali dei pazienti con LN affetti da insufficienza renale cronica.

Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) sono stati inizialmente sviluppati come agente antidiabetico orale e hanno rapidamente guadagnato popolarità nella gestione del diabete mellito (DM) grazie alla sua efficacia nel controllo glicemico, ai benefici sugli esiti cardiovascolari e renali e anche in generale tollerabilità favorevole. Nei pazienti con DM di tipo 2, gli studi EMPA-REG OUTCOME, CANVAS e CREDENCE hanno tutti dimostrato i benefici dell’inibitore SGLT2 in vari endpoint renali e cardiovascolari, tra cui la riduzione della nefropatia incidente, lo sviluppo di CKD ed ESKD e la morte renale o cardiovascolare. Questi studi fondamentali hanno stabilito che l’inibitore SGLT2 è un trattamento di prima linea per la malattia renale diabetica. È importante sottolineare che lo studio DAPA-CKD ha inoltre dimostrato che il trattamento con dapagliflozin nei pazienti con insufficienza renale cronica era associato a un rischio inferiore di declino prolungato dell’eGFR di almeno il 50%, ESKD o morte per cause renali o cardiovascolari, indipendentemente dalla presenza o assenza di DM. I benefici dell’inibitore SGLT2 sono stati dimostrati anche in alcune malattie glomerulari come la nefropatia da IgA e la glomerulosclerosi focale segmentale. L’uso degli inibitori SGLT2 è stato associato alla riduzione della proteinuria, che è un robusto predittore della progressione renale in varie patologie glomerulari. L’effetto dell’inibitore SGLT2 nel LN, tuttavia, rimane sfuggente perché tutti i precedenti studi randomizzati hanno escluso pazienti con LES o LN.

Complicanze cardiovascolari comuni e una delle principali cause di morte nei pazienti affetti da LES e LN. È ben noto che i pazienti con LN presentavano molteplici fattori di rischio per complicanze cardiovascolari come DM, dislipidemia e infiammazione vascolare. Infatti, i pazienti con LES e LN hanno mostrato una maggiore propensione al DM a causa dell’uso prevalente di corticosteroidi e di una maggiore resistenza all’insulina correlata all’infiammazione cronica. Studi precedenti hanno suggerito che l’inibizione di SGLT2 può migliorare efficacemente i profili glicemici nei pazienti con DM di tipo 2 e anche prevenire lo sviluppo di DM di nuova insorgenza nei pazienti con insufficienza renale cronica. Altri studi hanno anche indicato gli effetti benefici degli inibitori SGLT2 sul metabolismo dei lipidi attraverso la riduzione dell’accumulo di grasso viscerale, la regolazione dei livelli di lipoproteine ​​sieriche, la diminuzione dell’ossidazione dei lipidi e lo spostamento dell’utilizzo del substrato. I ricercatori postulano che gli inibitori SGLT2 nei pazienti LN con insufficienza renale cronica possono attenuare i profili glicemico e lipidico e quindi ridurre le complicanze cardiovascolari a lungo termine e quindi gli esiti clinici a lungo termine.

Anche gli esiti clinici a lungo termine dei pazienti con LN sono fortemente influenzati dalla recidiva renale, poiché questa causerà l'attribuzione di massa nefronale e quindi un'insufficienza renale progressiva. Le riacutizzazioni renali ricorrenti richiederanno anche la somministrazione ripetuta di immunosoppressione intensiva, portando ad un aumento della tossicità cumulativa del trattamento. Pertanto, terapie diverse dall’immunosoppressione di mantenimento che possano migliorare la stabilità della malattia sarebbero clinicamente utili. La stabilità della malattia nella LN è correlata all'anomalia immunologica, all'efficacia della terapia di mantenimento e anche alla compliance farmacologica. In questo contesto, il repertorio delle cellule B svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi del LES e del LN, compresa la produzione di autoanticorpi patogeni, la presentazione di autoantigeni e la secrezione di citochine proinfiammatorie. Studi precedenti hanno riportato un aumento delle cellule B di memoria circolanti e una riduzione delle cellule B naïve nei pazienti affetti da LES. L’espansione delle cellule B della memoria aumenta la propensione alla recidiva della malattia perché questi sottotipi di cellule B sono meno vulnerabili ai farmaci immunosoppressori convenzionali ciclo cellulare dipendenti e possono essere facilmente riattivati ​​dopo stimolazione. Precedenti studi dei ricercatori hanno anche dimostrato che i pazienti con LN con recidive multiple mostravano un rapporto memoria-cellule B naïve significativamente più elevato rispetto a quelli senza recidiva. Inoltre, la disregolazione delle firme delle cellule B (miR-148a, BACH1, BACH2) nelle cellule B di memoria è correlata alla recidiva della malattia nei pazienti con LN. miRNA-148a svolge un ruolo significativo nello sviluppo delle cellule B e la sua sovraregolazione è stata osservata nelle cellule B, nelle cellule T e nelle lesioni tissutali in pazienti e topi affetti da LES. Altri ricercatori hanno riferito che una maggiore espressione di miRNA-148a può inibire Gadd45a, Bim e PTEN e prevenire l'apoptosi dei linfociti B immaturi, con conseguente maggiore autoreattività delle cellule B. BACH1 e BACH2 sono importanti fattori di trascrizione nelle cellule B che sono regolati dal miRNA-148a ed esercitano effetti inibitori sulla differenziazione e sull'omeostasi delle cellule B. Altri ricercatori hanno riportato una diminuzione dell'espressione di BACH2 nelle cellule B isolate da pazienti con LES e la trasfezione di BACH2 in linfociti B di pazienti con lupus ne ha soppresso la proliferazione e ha promosso l'apoptosi. Una recente analisi GWAS ha anche identificato BACH2 come un nuovo locus di suscettibilità nei pazienti cinesi con LES. L’effetto dell’inibitore SGLT2 sul sistema immunitario e sull’attività della malattia nei pazienti affetti da LES e LN, tuttavia, rimane sconosciuto. Le analisi bioinformatiche dei ricercatori utilizzando dati di dominio pubblico hanno mostrato che esisteva una correlazione significativa tra le cellule B di memoria circolanti e i pazienti con LN con espressione SGLT2. Sulla base di queste osservazioni e dei dati bioinformatici pilota dei ricercatori, i ricercatori ipotizzano che l'inibizione di SGLT2 possa anche modulare la stabilità della malattia nei pazienti con LN attraverso il suo effetto sulle cellule B di memoria e sulle relative firme cellulari.

Considerati questi presupposti, i ricercatori propongono un RCT in aperto per studiare l'effetto di SGLT2 sugli esiti renali, sui profili metabolici e sui parametri immunologici nei pazienti LN con insufficienza renale cronica.